摘要 由冠状病毒增殖周期，计算了COVID-19病人的发病时间，发现病毒增殖率是一个比较合适的表征病人病情轻重的重要参数。根据文献报道的细胞病毒增殖率为1000时，得到44小时的发病时间；增殖率为100和10时，分别得到66和121小时的发病时间；当增殖率下降到3时，发病时间增至11.5天，为轻微患者；当增殖率下降到2或1时，通常不发病，可视为无症状感染者。

关键词 新冠病毒；新冠肺炎；病毒增殖率；发病时间；鼠肝冠状病毒

新冠肺炎（NCP）的爆发已经成了近代对全世界影响最大的卫生安全事件。到今年6月底，全世界确诊病例已经超过1000万，死亡超过50万。现在夏天已经进入后期，显然，天然依赖的季节对COVID-19的调控也已经失灵，人们期待夏天病毒自行消灭的幻想已经破灭。至今人们对COVID-19的了解仍然有限，本文试通过早期人们对其它冠状病毒的研究结果，推测COVID-19感染人体后的发病时间。

JHMV是早期人们研究比较多的冠状病毒，属于MHV的一个重要菌株。MHV为鼠肝病毒（mouse hepatitis virus）的英文缩写。JHMV是小鼠肝脑炎组冠状病毒菌株，最早于1949年从一只患有急性后肢麻痹的老鼠身上被分离的。分离者为了记念他的导师，以其导师哈佛大学细菌学和免疫学系的J.Howard Mueller教授的名字将该病毒命名为JHM[1]。当然，现在世卫组织已经提出，不再以特定的人名或地名命名病毒。因此，现在资料中只把JHMV作为病毒的名称代号，很少介绍此病毒名称的来源。

冠状病毒在感染后0.5 ~ 1小时进入感染细胞。在感染后3小时或检测到负链RNA，总病毒RNA（包括正链、负链及复制转录形式）的合成速度在感染后6小时达到最大，6小时后负链合成速率逐渐下降到最大值的20%左右[2]。Robb, J. A. et al.通过免疫荧光法观察了病毒的特异性核内、细胞质和表面抗原。他们发现在38.5°C实验条件下核内抗原在感染后2小时左右首先出现，然后在感染后3小时出现胞质抗原和表面抗原，并提出与胞质抗原相关的可能是子代病毒[1]。

Bond，C. W.等在1979年以冠状病毒JHMV进行的实验，证明在38.5°C感染细胞中病毒的增殖速率在感染后11小时达到最大[3]。不过，目前还没有关于COVID-19感染细胞后病毒增殖速度达到最大峰值时程的报道。这里仅以Bond，C. W.等报道的冠状病毒JHMV感染后的最大增殖周期11小时为依据，粗略估算临床NCP病人发病时间。

COVID-19主要侵害人的器官是肺，成人肺的体积可近似视为边长在0.1米的立方体的体积的量级上，其体积为10-3立方米。肺泡细胞的大小可近似为10微米边长的立方体，其体积为10-15立方米。由此可以大致计算一个成人肺中含有的肺细胞数量N：

N=（10-3）/（10-15）=1012   （1）

根据香港大学John Nicholls教授等人的报道[4]，COVID-19感染的一个细胞可释放出上千个病毒颗粒。病毒感染后以指数形式增殖，我们把1000作为最易感人群的病毒增殖率。设x 为增殖指数，则有下式方程：

(103)x = 1012      （2）

x = 4       （3）

计算结果表明，一个病毒进入最易感人群的肺细胞后，只要经过4个波次，也就是4代的增殖，就能将整个肺的所有细胞感染。每个病毒的生长周期大致为11小时[3]

11 × 4= 44（小时）    （4）

因此，对于易感人群，从有效感染第一个病毒开始，在大致44小时之后几乎肺部所有细胞就会被病毒全部感染。此时病毒到达了最快速的增殖时期，高烧等临床症状都会开始出现。44小时接近两天，临床上最早的发病时间就是两天，与此计算结果基本符合。

  病毒增殖率与被感染个体的身体健康状况有关，通常儿童及年轻人身体代谢旺盛，抵抗力强，就不易被感染[5，6]。因此被感染个体的病毒增殖率是与个人的免疫力相关，如果一个普通个体的病毒增殖率为100，代入（2）式，

(102)x = 1012   （5）

x = 6      （6）

11 × 6= 66（小时）   （7）

由（7）式得到的临床发病时间接近3天。

同样，如果增殖率设为10，可得到x = 12，发病时间则为11 × 12= 132（小时），刚好为5.5天。

按增殖率为1000，100，10，5，3，2，1时分别计算的临床发病时间列于表1中。

表1. 理论计算的病毒增殖率与临床发病时间的关系

对于轻症患者，考虑后期自身免疫力的增强，病毒增殖率会下降。因此病毒增殖率小于5的轻症患者多数都能自愈。临床上发现的无症状感染者的病毒增殖率可能不会大于3。因此国家将14天作为密切接触者的隔离期，是合理的。当考虑到患者被确诊时，与密切接触者可能已经有几天的接触时间。从这时将密切接触者再隔离14天，总潜伏期可能已经达到或超过了18天。因此14天后解除隔离者应该是安全的。

病毒增殖率主要由寄主自身健康状况及免疫力相关，不同个体间病毒增殖率并不相同。因此，来源于轻症患者或无症状感染者的病毒，当进入另一个个体时，仍有可能会产生高的病毒增殖率，仍有可能成为重病患者。当然，由无症状病毒携带者传染其他人是极小概率的事件。

从表1中还可看出，临床上发病时间越短的病人，其病毒增殖率越大，发病症状将会越重。临床治疗，虽然不能消灭病毒，但可以降低病毒的增殖率。早期服用阿司匹林等可能就是降低了病毒的增殖率。显然，这里提出的病毒增殖率是将微观病毒生活细节与宏观临床症状相联系的一个重要参数。降低病毒增殖率是目前治疗NCP的一个重要手段。开发这方面的药物肯定是一个重要的研究方向。本文仅是一个理论模型，本模型的提出仅在提请临床医生在今后的实践中多注意与此相关证据的收集和佐证。

早前《新冠肺炎病毒感染和寄主细胞免疫作用的分子机理（中文及英文）》一文已经完稿，于20200512发布于中科院《新型冠状病毒专题知识服务与科研攻关交流平台》。文中提出冠状病毒与细胞间的选择和识别都发生在细胞核中，由病毒RNA与宿主DNA间的碱基序列的匹配完成，寄主的细胞免疫由病毒衣壳蛋白的过剩和代谢竟争机理主导。（有兴趣的读者注册后就可进入阅读）

参考文献：

[1] Pathogenic murine coronaviruses I. Characterization of biological behavior in vitro and virus-specific intracellular RNA of strongly neurotropic JHMV and weakly neurotropic A59V viruses.[J] Robb, J. A., and Bond, C . W.. Virology 1979（94）352-370.

[2] Coronavirus minus-strand RNA synthesis and effect of cycloheximide on coronavirus RNA synthesis.[J] Sawicki, S. G., and D. L. Sawicki. J. Virol. 1986（57）328-334.

[3] Pathogenic murine coronaviruses: II, Characterization of virus-specific proteins of murine coronaviruses JHMV and A59V.[J] Bond，C. W., Leibowitz，J. L., Robb, J. A. Virology 1979（94）371-384.

[4]有图！香港大学研究人员展示新型冠状病毒复制过程_黎国思.John Nicholls, Guosi Pan, Malik Peiris 2020 https://www.sohu.com/a/369915712_162522..

[5]新冠肺炎患者CT毛玻璃样形态形成的分子机理.[eJ]王孝恩.中科院科学智慧火花，2020-2-28. http://idea.cas.cn/viewdoc.action?docid=73336.

[6]对于新冠病毒内部结构与毒性的理论分析.[eJ]王孝恩.中科院科学智慧火花，2020-04-07. http://idea.cas.cn/viewdoc.action?docid=73854.2020-04-07.