报告首先介绍了BNCT基本原理，以及BNCT的技术基础。工作的重点是将核技术转化为医学应用的设备并产业化，最终目的是要为全国各个医院服务。但目前BNCT所涉及的装置和技术并不完全成熟，还有很多问题需要加以解决，这问题涉及未来发展的大方向。

BNCT是放射线束与药物结合的二元、靶向、细胞及精准放疗。利用硼10对热中子很大的俘获截面,产生大量的阿尔法离子和锂离子来杀死癌细胞。阿尔法离子和锂离子的射程约十微米左右，杀伤力限制定在一个细胞范围内，旁边的正常细胞会得到保护，所以是细胞级精准的放疗。采用了重离子杀死癌细胞，对癌细胞有很强的杀伤力，特别适用浸润型转移型的癌症。因为这些癌症形状很不规则，虽然是实体瘤但是形状并不规则，很难找到明确边界的靶区。而BNCT能够自动将放射性杀伤性局限在细胞之内，治疗的时候和其他的治疗方式不同，一般只需要一次，最多两次，所以可以大大的减少病人的负担，杀伤效果也比较好。BNCT特别适用于浸润、扩散、转移等的癌症的治疗，也被认为是脑胶质瘤、头颈部复发肿瘤等最好的治疗手段。目前也开展了肝转移癌、肺癌等癌症的试治。至2011年日本京都大学研究反应堆BNCT治疗病例统计，响应率达到88%、七年成活率达到36%。

八十多年前就提出了BNCT的相关概念，但至今只做了一千多例的临床实验，基本上都是在反应堆上做的。全球反应堆的数量在过去几十年来一直在减少，国际上并不主张建设更多的反应堆，所以适合BNCT实验的反应堆中子源越来越少，导致BNCT发展速度缓慢。

BNCT对中子能量有一定的要求，一般把中子分成热中子、超热中子、快中子，不同的中子在BNCT中的作用不同。BNCT最希望用到的是超热中子。但是考虑到超热中子在穿透人体组织的路径中也要损失能量，到达深部肿瘤真正做治疗的能量还是热中子。京都大学在反应堆上和加速器都开展了BNCT实验，加速器提供的中子比较偏向于超热中子，而反应堆出来的大部分是热中子。

基于加速器的BNCT包括离子源、加速器、中子产生靶及中子成形器，加速的过程可以是回旋加速器、直流高压或直线加速器。

BNCT是新型的治疗手段，与现有的常规质子治疗、重离子治疗相比，杀伤性和生物靶向性较高，建造费用1亿元人民币、设施规模中等水平。BNCT仍处于发展阶段：①携硼药是瓶颈：适应靶向治疗的肿瘤种类少，效率亟待提高；②临床治疗经验缺乏，药物机理有待深入研究。BNCT研发的历史比较悠久，1936年就提出了相应概念，但那时技术比较落后，引起较为严重的不良反应，美国1961年无奈暂停临床实验。但是日本硼药的发现达到了比较好的效率。

IAEA 2023年6月的统计，全世界运行的BNCT加速器有十几台，主要在日本、中国以及西欧，芬兰于2016年从美国购买了一台BNCT的装置，最近开始相关实验。当前BNCT开始快速发展。中国的BNCT项目至今已达到21项。BNCT像雨后春笋一样在中国发展迅速，全世界中国占比达到一半。参加BNCT建造的单位，中国科学院就拥有好几个单位，上海、合肥、兰州都在相关的建设过程中。

高能所为什么能够做这个工作呢？这与高能所的技术基础有关，RFQ加速器特别适合做BNCT的加速器，体积小巧、功率高。高能所与北大、原子能院2006年建成我国第一台高束流功率的RFQ加速器，这是我国在强流质子直线加速器技术的重要技术突破，具有完全自主知识产权，填补了国内强流质子RFQ技术的空白，主要指标达到国际先进水平。2010年与清华大学合作研制了一台铍靶，2018年为中国散裂中子源研制出钨靶。

2012年提出利用ADS项目研制的RFQ，建设BNCT的设想，并开始治疗端装置的设计与关键技术研发。2017年广东省珠江人才团队项目，“硼中子俘获治疗肿瘤装备研发及产业化”获批。将973RFQ从北京移到东莞，依托东莞的散列中子源（CSNS）研制BNCT。为BNCT临床提供了工程验证，确认单用RFQ加速器，能为锂靶提供足够的质子流强，并积累了设计、优化、运行经验。为加速器、中子产生靶、中子束流整形体，剂量监测设备、治疗计划等研发提供了实验与测试条件，为硼药的研发提供了中子束流条件，开展载硼药物试验，细胞和动物BNCT实验等等。

2020年8月我国首台BNCT实验装置建成。该装置的成功研制是我国在治疗癌症高端医疗设备整机技术开发方面取得的又一重大成果，显著提高了我国在该领域的国际竞争力。其核心加速器技术优势是在低能量下产生高通量的中子束，治疗束流品质高，在保证治疗效果同时，降低对人体辐射的伤害。加速器结构简便，系统体积小，易维护。射频四极RFQ加速器是BNCT技术主流发展方向，是最合适做BNCT治疗的加速器。

BNCT实验装置现在主要用于硼药研究的细胞实验及动物实验，在东莞建设了动物培养间、细胞培养间，进行动物实验和细胞实验。BNCT实验装置自2020年8月建成以来一直稳定运行，为国内多家从事硼药研发的机构提供服务。采用普利BPA硼药+中子照射，开展细胞实验。其中细胞实验66次，动物实验58次。国内主要做实验的单位包括北京大学、国家纳米科学中心等数十家科研机构和企业，提供了超200次实验，完成超千只次动物实验。现有数据显示，随照射剂量增加、给药剂量增加，可观察到癌细胞杀伤率更高、癌细胞急剧的减少、辐射伤害小的疗效结果。目前已取得临床前研究的相关细胞及动物实验报告，完成IND（新药临床研究审批）申报相关文档，包括临床方案、知情同意书、临床总数、临床开发计划等等。

BNCT的产业化，最早在东莞一家制药厂开展，但是由于进度较慢，产业化项目被终止。2021年年底，在东莞市政府的支持下，与科学院、国科控股共同成立了国科中子医疗科技公司。该公司针对BNCT的临床装置需求，全面优化设计了①RFQ加速器，②转动锂靶，以及③慢化体。

在东莞市人民医院硼中子治疗中心占地面积26000平米，治疗中心可以容纳两台BNCT装置，也就是两台BNCT加速器。加速器包括离子源、RFQ、束流传输线及加速器辅助系统。离子源系统实现了不同占空比下的一键出束。超低场强的设计确保了RFQ高占空比、大功率运行的稳定性。采用八极磁铁、消色散及靶上大束斑设计，结构简洁、靶上束流热负荷密度低。在BNCT临床装置上，核心软件系统已部署到位；其高集成度治疗控制系统（TCS），实现了可视化操作，形成了功能齐备的高精度治疗计划系统（TPS）。

东莞人民医院的BNCT临床实验装置设计运行稳定，一年多来开机率95%，离子源24小时提供束流，累计运行长达6694小时。这套器械和医疗器械非常相似，可即时开机，开机后装置运行基本不会中断，保证了装置运行的稳定性和可靠性。目前已经开始招募临床一期的病人。

作为加速器驱动的BNCT快速发展仅仅十来年，真正应用到临床治疗还有一系列问题也需要攻克。其中最重要的方面是硼药的研制开发，在2021年召开的香山科学会议上，提出了BNCT在临床肿瘤治疗中的应用及瓶颈、高肿瘤蓄积BNCT含硼药的研发、开发新功能含硼药物提高BNCT治疗效果等问题。

BNCT的发展方向是加速器小型化，降低设备投资、减小建筑面积，装置国产化和定型化，从科研设备转化为定型医疗设备，使其能够进入到更多的医院。BNCT装置需要更高质子流强，更高超热中子通量，缩短治疗时间（10多分钟左右），提高效率，治疗深层肿瘤。实现稳定可靠。加速器需要基本无打火，快速恢复机器运行（CSNS长期稳定运行经验），长寿命靶，减少停机换靶时间（一年一次），合理冗余，故障迅速恢复（固态功率源）。硼中子靶向药物发展还需要硼化学、药学、临床医学研究，达到更高靶向效率、靶向更多种类肿瘤等目标。日本江户川医学院现在正在乳腺癌临床实验，以及更有效的投送方式及示踪。

BNCT是新型的放射线束与药物结合的二元、靶向、细胞级精准放疗，具有很好的应用前景。2020年世界上第一个临床医疗设备在日本获批。但BNCT仍处于发展阶段，我国BNCT设备技术水平与国外基本处于同一起跑线，已掌握了核心技术，具备完全自主知识产权。但还需要实现BNCT设备和靶向药物国产化；推动高效硼药的研发，更高的肿瘤聚集比，靶向更多种类的肿瘤更有效的投送方式等。

BNCT是前沿的放疗新技术，具有精准、高效、低损伤的特点。首先,介绍二元治疗的疗法和过程、硼药的发展历程；其次，介绍我们实验室在这一领域取得的研究成果；第三，探讨我们在新型硼药开发过程中所激发的创新性思路，以及我们对于其中一些关键科学问题的深度思考。

作为一种前沿的细胞级靶向放射疗法，硼中子俘获疗法（BNCT）的核心原理在于其精妙的“二元”协同作用。它首先利用靶向药物将稳定无害的硼-10同位素精准递送至肿瘤细胞内，再通过外部热中子束的照射，触发硼-10发生核俘获反应，瞬间释放出高杀伤力的α粒子和锂离子，从而在细胞尺度上实现对癌细胞的“定点清除”。

这一独特的治疗模式展现了巨大的临床价值和市场潜力。据权威机构预测，全球BNCT相关市场规模将从2023年的1.74亿美元迅猛增长至2030年的22亿美元，年复合增长率高达惊人的41.77%。在这股全球性的研发浪潮中，国内也展现出强劲的发展势头，预计到2025年，将有超过20家企业及科研院所布局BNCT领域，共同推动这一颠覆性技术的临床转化。

BNCT首先通过注射具有高度选择性的硼药，使药物专门富集于肿瘤细胞内。随后，通过中子照射激发核反应，从而在5至10微米的细胞尺度上精确摧毁癌细胞，同时保护临近的正常组织不受损伤。与传统的放疗方式不同，硼中子治疗结合生物靶向硼药有精准的递送，实现肿瘤细胞内的定向爆破，为难治、难切除、反复复发的癌症患者带来了新希望。BNCT的优势体现在三个核心方面：首先是单次照射的效率：传统放疗方法需要多次照射，而BNCT只需进行一至两次。根据临床与医院发布的数据，从药物注射到完成照射，整个过程仅需约一个小时，患者便可离开医院。二是杀伤能力非常强，强大的杀伤力：BNCT释放的α粒子具有强穿透性和破坏力，能够深入破坏癌细胞的DNA。这种强效疗法即便对脑胶质瘤、头颈部顽固肿瘤等对传统放疗不敏感的恶性肿瘤也同样有效。三是精准的治疗效果，BNCT的照射范围广，却对正常细胞造成的损伤极小，确保重要器官功能不受影响。其对肿瘤附近关键区域，如脑干和视神经的保护作用，使其适用于安全有效的治疗。

最初，BNCT依赖核反应堆进行中子治疗，但随着加速器技术的小型化及不断升级，现在中子加速器设备可以安装在医院里。自2021年起，日本在BNCT领域取得显著进展，已有超过400例脑肿瘤及130例头颈部癌症患者接受治疗，效果十分显著。根据2024年官网发布的数据，两年生存率及肿瘤控制率均达到100%。加速器技术的成熟以及来自临床数据的反馈进一步推动了硼药物的发展，成为BNCT持续前进的重要方面。

我们的硼药实验也顺利从散裂中子源实验室转移至东莞市人民医院，在专门的BNCT大楼内，我们与物理学家、临床医生以及制药企业展开了深入的跨学科合作。这种多领域的协作整合了各自的优势，以克服硼药在实际应用中遇到的瓶颈问题。

虽然BNCT的发展历程较为漫长，但早期的硼药，如硼酸和硼砂，因其高毒性导致研究停滞。后来，胆盐水解酶（BSH）结构的发现标志着研究前进了一步。BSH其毒性较低，但由于分子量小，导致其在体内代谢迅速，十几分钟后超过90%已被排出，这大大限制了其有效性。硼药不仅需要在特定的肿瘤部位实现靶向，还必须保持足够的停留时间，以便中子照射能够发挥作用。靶向和蓄积性成为影响硼药发展的关键因素。面向这一需求，研究者们开发了第三、第四代硼药，采用蛋白、核酸和纳米技术，显著增强了药物在肿瘤细胞中的蓄积能力。当前，限制BNCT发展的关键在于硼药本身，尤其是其靶向与蓄积特性，以及控制其体内代谢以延长有效时间。这要求我们从传统的安全有效转向安全高效，使硼药能够捕捉更多热中子，从而实现特定癌症使用特定硼药的精准治疗策略，确保药物在肿瘤细胞中蓄积。目前临床应用中使用双酚基丙烷（BPA）和BSH等小分子，这些小分子的代谢较快。同时也在研究氟标记的分子结构，以期望能够提高疗效。我们的目标是开发出这些能够长时间停留并有效作用于肿瘤的硼药，以实现更高的治疗效果。

肿瘤中硼药的靶向与蓄积问题是BNCT有效性的关键。在肿瘤部位，硼药的浓度需要显著提升。相关文献指出，浓度需达到20微克/克，而单个细胞内硼-10原子数量更要超过109个，方能确保BNCT的实施。通过局部给药和微针注射，我们能够将肿瘤部位硼药的浓度提高至新的数量级，大幅提升药物在肿瘤细胞的浓度，且显著提高肿瘤与正常组织的T/N比值。

本实验室的研究亮点在于纳米硼药递送系统及硼携带剂的研发。我们开发的新方法不仅拓展了BNCT的适应症，还提升了药物的种类及其在肿瘤和正常组织中的T/N比、分布及蓄积能力。这一纳米药物递送系统通过对目标肿瘤的靶向分子，增强了药物的特异性，实现了更精确的靶向。此外，诊疗一体化的设计使得药物递送与代谢参数的监控更为有效，优化了硼药的代谢动力学行为，结合中子辐照治疗，提高治疗精度、降低副作用。实验室已经在无机纳米颗粒、聚合物纳米颗粒及生物大分子纳米颗粒研发中取得了丰硕成果，围绕纳米载药系统进行了全面的技术开发。在此过程中，申请了16项专利，其中8项已获授权，全面覆盖了纳米载药系统的各个环节。这些创新不仅推动了BNCT技术的发展，更为解决肿瘤中的靶向与蓄积问题提供了有效路径。

在2021年，我们取得了重要的研究成果。如通过设计含硼量子点可进行有效示踪。这些量子点可穿透血脑屏障，显著延长了实验小鼠的生存期，30天生存率达到100%。基于靶向和蓄积转运体的设计，结合生物膜装载技术以及肿瘤血管渗透增强效应，使药物能够穿透血脑屏障并进入肿瘤细胞中。这些量子点可以分布在细胞核周围，极为适合中子反应中的能量沉积，仅需十分钟照射，肿瘤便开始消退，30天后从切片上完全看不到肿瘤痕迹。

在药物设计方面，选用锆89，在脑肿瘤部位的药物蓄积表现出优异的效果，其89小时的半衰期非常适合示踪全过程，并确保照射时极佳的T/N比。这种设计确保强大杀伤作用的同时，显著降低其副作用。PET扫描成像显示药物在时间、剂量和空间上的5D协调配合，大幅提升脑胶质瘤的治疗效果。锆89在药物中的稳定性极高，95%的硼药在照射后被排出，排除了安全隐患。此外，北大肿瘤医院的碘124标记技术也发挥了作用，其适中的半衰期为成像提供了充足时间，同时减少了患者辐射剂量暴露，是极为出色的工具。这些创新为脑胶质瘤等难治性肿瘤治疗提供了有效路径。

依托于同步辐射的成像技术，能深入探讨纳米药物在体内的代谢特性并有效支持硼药研究中的转化应用。这些成像技术为探索药物在实际应用中的转化过程提供了可靠的手段。当前，尽管量子点展现出优异的治疗效果，但规模化合成和稳定的大规模临床生产仍然面临困难，尤其是在保持药物功能和质量稳定方面。

我们探索了通过葡萄糖和氨基酸合成碳量子点的机制。通过提出氨基酸与葡萄糖竞争形成碳量子点的机制，调节碳点形成的全过程，确保其稳定性。使用临床药物小分子BPA帮助保持转运集团的功能，同时调控分子结构的聚合过程，以形成稳定有效的量子点核，增强药物在目标位置的蓄积。通过同步辐射X射线吸收近边结构分析（XANES），深入研究了硼量子点在形成过程中的机理，使碳化过程更加有序，并避免局部过热，减少了安全隐患。最终合成出的纳米携带剂，不仅具备优秀的双靶向能力，还能通过葡萄糖和氨基酸转运体在脑胶质瘤中实现良好的积累和蓄积。为纳米药物的规模化生产和临床应用奠定了坚实基础。

应用同步辐射技术，成功优化并稳定了生产工艺。通过慢化反应工艺的应用，显著提升了药物的生产效率，其中过程能力指数（CP）和加工能力指数（CPK）分别提高了32%和56%。基于慢化理论，对原料进行了细致筛选，使高含硼量的量子点的硼含量从实验室不足1%提高至15%的质量比。这些量子点还展现出杰出的生物相容性，减少了注射时的疼痛感。

得益于纳米药物提供的卓越细胞靶向和蓄积能力，我们可以测算其生物效应。通过进一步优化生物学效应，尤其在脑胶质瘤3D细胞球水平上的验证中，有效测算出相对生物效应方法模型（RBE）。这种验证希望为临床医生提供更精准的治疗方案，适应不同肿瘤类型和患者的个体化需求，以确保治疗策略的个性化调整。

在适应症拓展方面，突破了以往研究仅限于中晚期肿瘤的局限。除在头颈部癌症和黑色素瘤方面的研究，还探索了乳腺癌、胰腺癌等多种癌症，并制定了不同的药物递送策略以实现适应症的扩展。通过将BNCT与免疫治疗联合应用，对高危、高迁移性的骨肉瘤尤其青少年高发的病例也取得了显著疗效。我们发现BNCT的辐照比紫外线和X射线更能有效诱导T细胞免疫应答，增强肿瘤细胞中的T细胞渗透。尤其在骨肉瘤转移至肺的治疗工作中，BNCT方法不仅抑制了肺部肿瘤，还为进一步治疗肿瘤转移提供了机会。我们观察到肿瘤生长被完全抑制，而且复发率显著降低。

我们正在积极探索局部给药的新方式，特别是在黑色素瘤的治疗中取得了重要进展。黑色素瘤是一种皮下高转移的癌症，通过使用水凝胶微针进行原位给药，实现药物直接到达病灶部位。这种原位溶解的微针给药方式，显著提高了肿瘤和正常组织的T/N比值和TB比值，分别达到了30和100。在中子照射条件下，这种方法有效抑制了黑色素瘤的生长，同时由于药物不进入血液循环，对其他器官的影响被显著降低，增强了治疗的安全性。此外，在纳米载药系统中引入靶向肽，将纳米药物精确递送至肿瘤部位，实现了适应症的扩展。例如，我们已成功开发出针对肝癌的靶向肽载硼二氧化硅。

在推动这项工作中，持续与制药企业和临床医生合作，反复讨论降本增效的策略，以降低治疗成本。通过量产、规模化生产，降低药物研发和合成成本，最终将惠及患者。根据日本临床公布的数据，BNCT治疗单次照射费用约为12万元人民币，药物费用则按体重计算：每15千克药物费用约2.3万元。以60千克的患者为例，总药物费用约为9万元，治疗总费用接近20.3万元人民币。我们的目标是将硼药物成本降至当前的十分之一，同时确保疗效进一步提升，为癌症患者提供可负担和更高效的治疗选择。