大家在电视上经常看见挥舞着机械手臂的工业机器人，最近也见到了能够赛跑和进行拳击比赛的人形机器人。但是，很多人并不了解人类能够设计制造的最新的机器人——纳米机器人，不知道纳米机器人还可以用来治疗癌症。最近，在中国科学院老科协生物物理所分会举办的科学沙龙上，国家纳米科学中心副主任聂广军研究员带来了“融合技术赋能抗肿瘤药物创新”的主题报告，使我们领略了抗癌神器——纳米机器人的风采。经过长期探索和大量尝试，聂广军团队研发了多种医学纳米机器人，能够精确靶向和杀伤癌细胞，全面调控肿瘤微环境。团队发表了系列高质量研究论文，获得了多个发明专利，并开展了临床试验研究，获得北京市、中国生物材料学会和中国药学会等多项奖励。相关成果展现出巨大的应用潜力，有望为广大癌症患者带来福音！

一、什么是纳米机器人

1、纳米和纳米技术

纳米是一个尺度概念，一纳米等于十亿分之一米（10⁻10米），比单个细菌的长度还要小几十倍。纳米材料是尺寸在1到100纳米范围内的材料。纳米科学与技术（简称纳米技术）是纳米材料的性质和应用的技术，也带动了很多相关新兴学科的发展。纳米材料具有传统材料所不具备的、新奇的物理和化学特性，例如：原本导电的铜材料小到某一纳米界限就不再导电，而原本绝缘的二氧化硅晶体在某一纳米界限时却开始导电了。纳米技术涉及现代科技的广泛研究领域，是众多学科的底层技术。可以说，纳米尺度是物质世界和生命世界功能实现的关键尺度范围（图1）。

图1. 纳米尺度是人类认识微观世界的关键范围，是宏观世界功能实现的临界尺度

2、纳米机器人

机器人通常指能执行特定工作的机械装置，更广泛地说是能够感知运动和决策、受人操控的机械装置。当机器人小到纳米尺度时就称为纳米机器人。在这个尺度下的机器人本身具有生物功能，还可以调控人体功能。它们不仅能够帮助我们更好地认识生命和理解生命，还可以协助我们调控生命的稳态平衡，为人类认识和治疗疾病带来创新的方法。

图2. 机器人及纳米机器人

二、抗癌神器——纳米机器人

虽然人类在恶性癌症的治疗领域取得了很多进展，但仍有众多恶性肿瘤无法医治，也难以预防。特别是人到老年，罹患癌症的风险就会更高一些，迫切需要高效的治疗。肿瘤称得上是人体最复杂的器官，处于一种非正常的病理状态，不仅其增殖不可控，还可以四处转移。过去，肿瘤的临床治疗主要靠手术、放疗或化疗等。近年来，研究人员根据肿瘤的不同特点不断发展新的治疗策略。其中，医学纳米机器人为癌症的治疗带来了曙光。例如，它们更够精准探测和杀伤癌细胞，定向阻断血管和“饿”死癌细胞，实现对癌细胞的高效免疫杀伤等。

1、精准探测和杀伤癌细胞

纳米机器人可以装载临床上常用的化疗药物，利用肿瘤的病理特性，将药物特定地输运到肿瘤部位，实现特异性的靶向递送。比如，利用肿瘤组织代谢旺盛、环境ATP浓度高于正常组织的特点，纳米机器人能够自发完成分子结构的变化，把其携带的药物释放到肿瘤部位。整个过程中精准可控，一个癌细胞也不放过。

纳米机器人还能通过与磁性纳米颗粒的结合，被赋予磁导向的特性。经口服进入人体后，这些磁导向的纳米机器人可以自由地在血管和组织内运动。在体外磁场的导引下，药物能够被集中到患病的癌组织中，大大提高治疗效果。

2、阻断血管 “饿”死癌细胞

肿瘤组织的血液处于高凝状态，更容易产生血栓。这个特点可以用于发展阻断肿瘤血供的纳米机器人。利用生物分子DNA制造的纳米生物机器人，可以携带天然凝血因子，特异性地把它们递送到肿瘤微血管，在肿瘤局部诱导凝血过程，阻断肿瘤内部的血液供应。这种纳米生物机器人的设计可以极大地提高药物对肿瘤的识别效率，一旦和血管表面分子相结合，就铺展成为薄薄的片层结构，在多种机制协同作用下，黏附在肿瘤血管表面，通过凝血效应，“饿”死癌细胞。

图3. 纳米机器人特异诱导血管产生凝血和肿瘤血栓形成

3、纳米机器人肿瘤疫苗

肿瘤疫苗是一类很重要的抗肿瘤药物，通过激活机体主动免疫，重塑机体免疫系统，介导抗肿瘤过程。肿瘤疫苗需要有抗原和佐剂存在，最好同时实现抗肿瘤免疫作用的加强。但目前肿瘤疫苗在临床上面临很多挑战。比如，如何识别肿瘤抗原？如何应对患者的不同遗传因素、不同肿瘤负荷和不同年龄？如何激活免疫系统让它产生更主动的抗癌免疫效应？。

现在主流的肿瘤疫苗是将病人的肿瘤组织进行测序，发现一些突变，然后预测哪些突变能够产生特异抗原，再做成多肽或者mRNA疫苗。另外，肿瘤是个特别复杂和异质性的器官。即使发现和设计几十条特异性抗原，还是很难覆盖全部肿瘤抗原。所以，就需要把肿瘤细胞的全部膜蛋白复制起来，才能保证肿瘤表面的特异性肽被免疫系统全部识别。为了最大化地保留细胞上面的这些肿瘤抗原，同时增强体系的免疫识别能力，团队选择并优化了一个大肠杆菌的菌株，去除它的细胞壁，取出内部的原生质膜，在体外包裹到纳米颗粒表面。这些纳米颗粒处于70-100纳米范围内，皮下注射后特别容易聚集到淋巴组织。这些纳米颗粒表面同时含有来自于病人的肿瘤细胞膜蛋白，或者说全部肿瘤特异性抗原，以及来自于细菌原生质膜的、可以激发人体先天免疫系统的分子，构成了一种新型的纳米疫苗，可以有效防止手术之后的肿瘤复发转移。这种疫苗既具有治疗性，也具有预防性。通过与肿瘤医院的医生合作，目前这种疫苗已经用于手术后罕见病患者的免疫治疗，并取得了令人鼓舞的临床效果。

预防性疫苗面临的最大挑战是肿瘤多样性。不管是肿瘤的发生部位，还是肿瘤细胞的分子特点，每一个患者都不一样。所以，要想做广谱的预防性肿瘤疫苗特别难。干细胞和肿瘤细胞存在共性，都处于不断的增殖状态。如果能获取相关的生物信息，发展肿瘤疫苗，阻断增殖相关的信号，就可以实现肿瘤的广谱预防。提取诱导多能干细胞的细胞膜，与正常细胞进行蛋白差异化表达鉴定，能够鉴定出一系列蛋白，找到其抗原表位，制备防治肿瘤复发转移的疫苗抗原肽。通过先打疫苗再种肿瘤的预防模拟，能够发现确实肿瘤细胞的增殖特点，从而针对性地把肿瘤扼杀在早期。另外，这种疫苗不识别正常细胞和人体干细胞，从而避免了这些细胞被疫苗误伤。利用细胞囊泡结构，把抗原和佐剂共同递送到免疫细胞，是发展新一代纳米疫苗的主要路径之一。该方法也可以将来自肿瘤的多种复杂信息共同递送给免疫细胞，通过激活机体全部的免疫力去对抗肿瘤增殖。

目前，纳米机器人治疗癌症还面临很多挑战。例如，如何更好地利用内生动力和外在能源实现体内驱动？如何实现精准导航、实时监测和信息反馈？如何特异性穿越血管、组织等的微环境屏障？如何提高靶向递送效率、减少对正常组织的损伤？如何实现机器人的降解、降低免疫排斥和毒副作用？这些挑战正不断激励科技工作者努力攻关，为广大癌症患者带来更加高疗效和方便的治疗方法，让他们早日恢复健康！

参考文献

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