抗体药物在治疗肿瘤、自身免疫病、心血管病、阿兹海默病、病毒感染、血友病等多种疾病中发挥不可或缺的作用。抗体药物相对于小分子化药而言，具有靶向性强、副作用小的特点。多年来虽然整体药物市场一直处于增长势头，但小分子药物、非抗体蛋白质药物和别的类型药物对于不少严重疾病不能有效治疗，抗体药物的出现填补了许多疾病缺乏有效治疗的空缺，在临床治疗中取得了耀眼成绩。这个成绩也反映在抗体药物市场份额增速远超整体药物市场增速。2007年全球抗体药仅占药物市场的3.3%（220亿美元），2023年这个比率则达到14.8%（2328亿美元）；预估抗体药全球市场2030年将达到4431亿美元。

抗体是体内一类重要免疫蛋白质分子，存在于人体内，参与人体的免疫功能，参与防止病毒、细菌感染造成的疾病和癌症等疾病的发生。抗体从发现到成为药物经过了漫长的研发过程。1890年德国科学家贝林首次提出抗体概念。1975年阿根廷裔科学家米尔斯坦和德国裔科学家科勒建立第一个单克隆抗体筛选技术，上世纪80年代中期发展出抗体工程技术。这两项技术发明极大地推动了抗体药物的快速发展。1997年第一个有效的单抗药利妥协单抗（治疗淋巴癌和自身免疫疾病）上市，1998年第一个治疗实体瘤的曲妥珠单抗（治疗乳腺癌和胃癌）上市。截止至2022年7月1日，已有165个抗体药上市。早期，治疗自身免疫疾病的抗体药居多。目前，治疗癌症的抗体药的数目超过治疗别的疾病抗体药的总数。同时，抗体药治疗疾病的类别数也在扩大。

早期治疗自身免疫的上市抗体药居多，而现在治疗肿瘤的占上市抗体的大多数，这种变化与抗体技术发展、疾病治疗需求变化有着密切关系。自身免疫疾病种类繁多，已知的种类超过100种（如红斑狼疮、风湿性关节炎、强直性脊柱炎、胃肠炎、肾炎、甲状腺炎、银屑病（牛皮癣）等）。早期，自身免疫疾病没有好的治疗方法，而这些疾病的靶点为血液中的蛋白质因子或免疫细胞，阻断或去除这些靶点的抗体药物容易开发，技术的成熟度和大量的临床需求迅速驱动这类药物的开发和临床应用。早期开发出的最著名的自身免疫治疗抗体药是Humira（修美乐，即阿达木单抗），至2022年销售2124亿美元，为有史以来的药物销售冠军。这个抗体药的靶点是血液中TNF-α，治疗10种以上的自身免疫疾病。现在，这个抗体药的专利期已过，这个药和多种它的仿制及类似药已在中国上市，治疗费用大幅下降，可及性非常高。类似于自身免疫靶点，血液癌症药靶细胞在血液和淋巴系统中，容易制备出攻击这类癌细胞的抗体药，所以早期成功的药也包括这类抗体。许多这类抗体药专利过期或中国企业开发出类似抗体药，价格大幅下降，可及性非常高，彻底治愈的比率非常高。实体瘤处于非液体状态，不同器官的癌症治疗靶点不一样，即使同一种器官的癌症其实有多种不同类型。比如肺癌有非小细胞肺癌和小细胞肺癌。非小细胞肺癌细分为腺癌、鳞癌、大细胞肺癌和一些发病率低的癌症种类如肉瘤样癌和腺鳞癌。小细胞肺癌又分为小细胞癌和混合型小细胞癌。多数亚型的抗癌靶点不一样，需要不同的抗癌药。不少时候，同一亚型不同癌基因或抑癌基因的突变或癌基因表达水平不同抗癌药物也不一样。以上这些情况需要更多的时间来研发不同的抗癌药满足治疗众多器官的癌症和不同亚型的癌症。相对而言，许多不同的自身免疫疾病的靶点相同。

图1. 抗体分子模式图：结构和功能区

抗体分子量（IgG）约为150 千道尔顿。可变区顶端是抗原结合区，不同抗体的结合区由不同氨基酸残基序列组成，具有不同的空间结构，可识别和结合不同的抗原（不同疾病靶点）。恒定区下端由重链下半部分构成，具有介导各种免疫功能和/或维持抗体在体内长半衰期的作用。轻链（朱红色）和重链（靛青色）上端构成可变区，余下部分为恒定区。

图2. 抗体晶体结构

图3. 抗体技术和抗体药发展史

中国抗体药的发展起步较晚，但发展势头迅猛。2008年第一个中国企业生产的单抗药尼妥珠单抗（治疗头颈癌）上市，2024年4月中国公司已有64个单抗药物获得临床批准用于病人治疗。许多完成临床二期试验的针对新疾病靶点的单抗获得国际同行认可，专利授权给多个国际大药企。另外，多家国际药企在中国上市多种药物抗体。这使得不少重要抗体药对中国病人有很好的可及性。

 图4. 利妥珠单抗（IgG1）清除白血病细胞机理

IgG1抗体头部靶向结合肿瘤靶抗原CD20，IgG1尾部结合免疫细胞（机理II）或免疫分子（机理I）并分别诱导裂解癌细胞。

针对不同的疾病有不同形式的抗体、治疗的分子机制不同，有的采用天然抗体形式，而有的是人工改造甚至重新设计的，以满足具体疾病治疗的需求。比如，针对具有分子标记物CD20的白血病癌细胞，利妥珠单抗具有IgG1的形式。而治疗肺癌和黑色素瘤的帕博利珠单抗具有IgG4的形式。IgG1和IgG4的重链恒定区氨基酸序列不完全相同，两者都有维持抗体在体内长期稳定的能力。IgG1（利妥珠单抗）恒定区能够结合免疫细胞和免疫大分子，介导免疫反应，清除癌细胞，但IgG4（帕博利珠单抗）尾部不具有结合免疫细胞或分子的能力，因而不能采用这种方式诱导免疫反应并清除肿瘤细胞，只能通过其头部阻断癌细胞上的PD1与PD-L1的链接来解除癌细胞对免疫细胞（CD8+T细胞）的抑制作用，从而启动CD8+T细胞对癌细胞的清除反应。帕博利珠单抗如果采用IgG1的形式，将会启动别的免疫反应摧毁CD8+T细胞，进而丢失CD8+T细胞的抗癌功能。

帕博利珠单抗是属于新的一类免疫治疗抗体（PD-1抗体）。在治疗肺癌上取得革命性的成果。在所有癌症种类中肺癌的男性和女性发病率均排在第二，但其死亡率却高踞榜首。这是因为过去各种治疗方法对肺癌的治疗效果都很差。PD-1抗体提高病人自身免疫力大幅提升了肺癌治疗的病人存活率。除了用于肺癌治疗，PD-1抗体还用于超过10种别的癌症的治疗。PD-1抗体治疗机理的发现者获得了2018年的诺贝尔奖。目前，多种别的免疫治疗抗体处于研究管线中，抗体免疫治疗武器库将会进一步扩充。 

图5. 帕博利珠单抗（IgG4）清除癌细胞机理

IgG4头部封堵PD-1结合PD-L1的能力，解除因PD-L1结合PD-1引起的免疫抑制，激活免疫细胞抗肿瘤细胞能力。IgG4尾部不具有结合和介导别的免疫反应的能力，避免杀伤抗肿瘤的免疫细胞。

根据疾病治疗的需求，现代抗体工程可以将抗体改造成各种形式，以不同的相应机理治疗疾病。譬如，抗体耦合毒性小分子的抗癌药（antibody drug conjugate， ADC）。ADC这一抗体治疗形式早在1897年就被提出，但开发和实现其技术能力化疗上百年时间。其要点是，抗体具有靶向癌细胞的属性（类似导弹头），将毒性小分子（类似炸药）挂载在抗体，抗体会将毒性小分子带到癌细胞附近甚至癌细胞内，将癌细胞杀死。以曲妥珠单抗和其相应的ADC来说明这类药。曲妥珠单抗由美国基因泰克公司开发。曲妥珠单抗是第一个上市的抗实体瘤的单抗（治疗HER2+乳腺癌），其抗癌机理包括调动体内免疫，类似于利妥珠单抗（图4）。不同的是，利妥珠靶向CD20，治疗白血病；而曲妥珠靶向乳腺癌细胞表面的HER2，治疗乳腺癌。HER2+乳腺癌是一类恶性度极高的乳腺癌，在曲妥珠单抗上市之前，HER2高表达的乳腺癌病人存活期非常短。曲妥珠单抗与化疗联用的治疗效果超过单独使用化疗治疗（图6）。单纯的化疗HER2+乳腺癌，最终几乎没有病人能长期存活；曲妥珠与化疗联用，约有20%病人何以长期生存，但大部分病人没有长期存活下来。为了进一步提升治疗效果，在该单抗上偶联毒性小分子。抗体除了本身已有的抗癌机理，还能起到类似导弹的作用将毒性小分子导向癌细胞，小分子对癌细胞的毒性进一步提高治疗效果（图7、图8）。T-DM1是第一代由曲妥珠单抗发展起来的ADC，连接的毒性小分子是美坦新Emtansine。T-DM1也是由基因泰克公司开发的。T-DM1 2013年上市，独霸市场多年。T-DXd是第二代ADC，由日本药物公司第一三共开发。与T-DM1不同，在T-DXd中连接的小分子是Deruxtecan。T-DXd的治疗效果比T-DM1大幅提升。同时，由于T-DXd的强抗癌作用，该ADC治疗病人数和癌症种类数都大幅增加，扩展至那些HER2弱阳性甚至测不出HER2的乳腺癌、胃癌和别的许多癌症种类。

图6.曲妥珠单抗治疗HER2+乳腺癌效果

曲妥珠单抗与化疗联用治疗效果超过单纯化疗。

图7. 曲妥珠单抗和曲妥珠抗体药物偶联物

 图8.第一代、第二代曲妥珠单抗偶联物（T-DM1、T-DXd）、化疗效果比较

第一代和第二代曲妥珠ADC治疗效果均显著超过化疗。