前言

传统上抑郁症被认为是一种脑疾病。越来越多的证据显示，抑郁症是一种心身联系失调的系统性疾病。心理神经免疫学作为一门研究心理行为的神经-内分泌-免疫系统交互作用的交叉学科，旨在探索健康与疾病中的心身交互作用机理，包括脑和行为如何将心理行为因素转换为可以影响疾病状态的生理机制，又如何受到免疫系统的影响。近年来，免疫系统作为机体维护健康和抵御疾病的核心，在抑郁症发病与治疗中的作用引起了广泛关注。一系列突破性的进展表明免疫系统在脑发育与正常功能中发挥不可或缺的作用，其异常是抑郁症发病的重要病理生理改变；基于免疫炎性的抑郁症分型及其针对性干预成为有潜力的抑郁症治疗新策略；在慢性疾病防大于治的新潮流下，通过增强免疫力，促进心理和脑健康，抵抗抑郁症，为疾病预防提供了新思路。

免疫系统与脑健康和脑疾病的关系

在健康与疾病领域中，我们经常讨论两个问题：躯体健康和心理健康。很长一段时间以来，大家认为参与身心健康的主要系统有两个，一个是免疫系统。免疫系统遍布了全身，包括各种各样的免疫器官、免疫器官中会分泌各种各样的免疫细胞，免疫细胞会产生大量的免疫因子，它们在全身游走来维持躯体的健康。免疫这个词最早来自于拉丁语，意思是免除赋税，后来也被用来表示免除疾患，因而免疫系统被认为是维持躯体健康最重要的系统。另一个系统是大脑，心理是脑的功能，脑的结构和功能正常是精神健康的基础。由于血脑屏障的存在，脑被认为具有免疫豁免的特性，大脑的健康和外周免疫系统关系并无显著联系。因此在很长一段时期，大家认为这两套系统各管各的，共同负责个体身心健康的维持和抵御疾病的发生。

然而在20世纪中期以后，越来越多的研究证据显示，大脑和免疫系统间存在紧密的双向交流。脑的发育和健康依赖于免疫系统的完整性，而外周免疫反应也受到脑的调节。近年来一系列突破性的证据进一步揭示了免疫与大脑交互的特性：大脑并不是一座孤城，其边界存在着复杂而活跃的脑-免疫交互界面，参与监视危险线索并提供主动允许的免疫调节通道（Castellani, et al., 2023）。因此，大脑能够接近其附近的免疫细胞，而不是被免疫隔离。这些拓展了关于免疫过程与大脑功能相互影响的认识，引起了人们对精神疾病与免疫系统功能紊乱关联性的关注，也为将抑郁症理解为一种脑与免疫交互紊乱的疾病提供了基础背景。 

抑郁症是一种心理神经免疫紊乱疾病

抑郁症是世界范围内流行率最高的一类情绪障碍，临床表现以情绪低落、兴趣缺失为核心症状，同时伴有精神运动、认知功能、植物神经系统紊乱等其他症状。抑郁症发病是遗传因素、环境因素及其交互作用的结果，其中过度而持续的应激事件是抑郁症发病的重要诱因。应激系统与免疫系统如何导致了抑郁的发生是领域内研究的热点和焦点。慢性应激和免疫炎性激活都可以导致抑郁行为。研究显示，主要应激激素糖皮质激素受体功能状态的差异影响个体对炎性细胞因子所致抑郁易感性的差异，提示正常和完整的糖皮质激素受体在机体炎症反应及抑郁行为后果受限中具有重要的作用（Wang, et al., 2011）。进一步的研究发现，海马脑区的促炎性细胞因子，尤其是肿瘤凋亡因子水平增加可能是慢性应激和炎性免疫造成抑郁行为共同的风险性细胞因子（(Pan, et al., 2013），海马神经发生抑制是其诱发抑郁行为的重要病理生理改变，补充神经营养因子—成纤维细胞生长因子2可以逆转由炎性免疫造成的抑郁行为和神经可塑性改变（Tang, et al., 2017）。大量临床和基础研究证据显示，低水平慢性神经炎症在应激中枢与外周器官组织（包括肠道微生物、骨髓、骨骼肌、脾脏、肝脏、肺甚至脂肪组织等）受损和重度抑郁障碍的相互影响中发挥着关键性的介导作用，被认为可能是各类心身疾病的共同病理基础（Pape，et al., 2019）。在抑郁症传统的单胺能假说、神经内分泌假说和神经可塑性假说外，免疫炎性假说亦成为抑郁症发病的重要机制之一。抑郁症开始被视为一种心理神经免疫性紊乱疾病。2014年提出的“免疫精神疾病”概念，进一步强调了免疫系统在抑郁症发病中的作用，应在现有抗抑郁治疗策略中纳入基于免疫调节的综合干预措施。

抑郁症的免疫分型与针对性干预

抑郁症是一种高度异质性的疾病，其诊断标准由情绪、认知、躯体等多维度症状簇构成。越来越多的证据显示，不同症状簇或亚型抑郁症具有特异性的生物学基础，其临床表现、治疗反应、预后和功能性等方面存在明显差异。例如，传统抗抑郁药物对重症抑郁伴促炎生物标志物升高的患者的治疗反应不佳。尽管抑郁症患者普遍存在免疫反应改变，但其改变十分复杂，目前对于免疫改变模式与不同亚型抑郁症间的关系所知甚少。如何鉴别抑郁症的免疫表型，识别可能受益于免疫治疗方法的抑郁患者亚组，对于实现疾病的精准干预十分重要（Drevets,et al., 2022）。例如，非典型忧郁症与忧郁型抑郁是两种常见的疾病亚型，前者能体验正面事物带来的心情改善，而后者纵使有好事发生也不能感受到正面的情绪。非典型忧郁症会出现反植物性症状，即暴饮暴食与睡眠过度等。尽管它被称为“非典型”，事实上它是最常见的抑郁症亚型之一，高达40%的患者都可归类于患有非典型抑郁症。有研究发现，与健康对照组相比忧郁型抑郁症患者的炎性因子白介素-6（IL-6）水平明显升高，而非典型抑郁症患者与健康组之间没有差异（Dunjic-Kostic, et al., 2013）。抑郁症患者伴自杀症状，可能导致严重的生命损失。分子影像学研究显示，与没有自杀倾向的患者相比，有自杀倾向的患者脑内转运体蛋白在活化的小胶质细胞（脑内主要免疫反应活性细胞）中上调，其中以前扣带回和脑岛最为明显（Holmes, et al., 2018）。认知灵活性是个体适应复杂动态环境的重要心理能力。过多关注消极信息且难以摆脱被认为是抑郁患者持续低落情绪背后的原因，也是一种认知转换困难的表现，与患者的社会功能损害密切相关。目前临床抗抑郁药物以改善情绪症状为主，对于认知功能的治疗作用非常有限。同伴霸凌是儿童青少年群体常见的社会应激类型。研究发现社会挫败，一种拟人类同伴霸凌应激模型，诱导的抑郁模型动物表现出显著而持久的认知灵活性损害，其调节脑区前额叶的免疫细胞小胶质细胞及其相关炎性因子肿瘤凋亡因子的功能缺陷是介导认知损害的重要细胞和分子机制，提供了一种基于免疫调节的抑郁症认知功能障碍干预新策略（Zhang, et al., 2019）。总的来说，对抑郁症进行免疫分型可以更加充分的对患者进行针对性的治疗。

增强免疫力，抵抗抑郁症

抑郁症发生是一个连续变化的过程。人群中真正达到临床诊断标准的抑郁症患者并不多，约占整体人群的3%至5%，但是受到抑郁情绪困扰的比例却非常高。比如儿童青少年在成长过程遇到学业、家庭、个体发展、同伴关系等方方面面的事情，都可能导致情绪波动。关键的是要避免抑郁情绪达到病症的程度。抑郁症的早期识别和干预不仅具有医学上的必要性，也具有现实生活的重大意义。正如前面提及，免疫系统是环境因素、躯体状况、日常行为等生理-心理-环境多维因素影响心身健康和疾病的重要中介因素，其中，体内慢性炎性激活可谓“万病之因”，是多种疾病，不只是抑郁症，也包括其他躯体性疾病的共同病理基础（Furman et al, 2019）。因此，可以通过积极心理行为调节，增强免疫调节能力，维持内稳态，避免身心失调，预防抑郁症的发生。

各种各样的慢性压力/应激会损害免疫功能。各种应激管理技术可以应用于抑郁情绪调节。例如，正念、瑜珈、按摩等应激干预技术越来越多的应用于临床抑郁治疗，其中抗炎是其发挥治疗作用的重要途径。压力会带来饮食失衡问题，包括饮食不健康、营养不均衡、肥胖等。抑郁症的肠-脑轴研究揭示了肠道菌群失衡与抑郁症的关系(Evrensel, et al., 2020)。那么，免疫系统喜欢怎样的生活方式呢？首先是合理饮食，要吃的科学营养。就身体而言，让其充分获得丰富均衡的营养，是维持免疫系统功能的要求所在。肠道炎症发生往往跟膳食失衡有关，如高脂、高糖、缺乏纤维素、饮水过少等等。健康的饮食方式，比如豆类高蛋白饮食是免疫系统所喜欢的。不要谈脂色变，健康的脂肪也很重要。肉类如鱼类富含不饱和脂肪酸，适当增加有益处。除此之外，摄入复合型的碳水化合物，不要吃的太精细，包括红薯、土豆、这些粗纤维的主食会更趋向健康。饮食要有节制，古话说七八分饱是非常有道理的，偶尔让自己的身体有些休息，轻度断食也很好。水是最好的饮料，所有的反应都可以发生在水当中，多饮水排尿可以移出废物，保持体内良好的生化环境，减轻免疫负担。除了饮食，保证良好的睡眠、少熬夜。良好的睡眠也是免疫系统自我修复的过程。研究显示，有睡眠扰动的人往往伴随着外周循环系统炎性细胞水平分子的激活，睡眠障碍通常与抑郁症高共病，相互影响形成恶性循环（Ballesio, 2023)。最后，要保持适量的运动，特别鼓励大家去自然环境中运动，良好的环境本身就可以解压，更加充分的放松。研究表明，反复暴露于压力下会导致中枢免疫系统的激活，破坏抗炎性/促炎性细胞因子的平衡，导致抑郁焦虑情绪的增加。体育锻炼的时候骨骼肌会产生大量的物质，包括抗炎成分，能够进入大脑，促进和维护脑功能。合理的运动不仅健体还能健脑（Park, et al., 2022）。

小结

抑郁并不可怕。从生物学角度来看抑郁具有适应的功能。个体对于自己未来缺少把握、失落的时候容易产生抑郁情绪。我们正处于快速发展变革的时代，抑郁情绪普遍具有客观现实性。重要的是要认识到当抑郁情绪出现的时候及时调节，避免恶化和病症的发生。健康的生活方式，包括均衡和有节制的饮食、适量运动和充足睡眠，既可以有效应对抑郁情绪，还能激活免疫系统的修复功能，促进和维持身心健康，抵抗和降低抑郁症的发生。

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