口服避孕药是最常用的可逆避孕方法，占当前使用的所有避孕措施的21.9%。最新研究发现含雌激素的避孕方法，如复合口服避孕药(含雌激素+孕激素)，会有患癌风险！

一、使用激素避孕药有患癌风险

已知雌激素会通过影响上皮细胞增殖和癌基因扩增，促进乳腺癌进展。分析瑞典的200万名女性参与者，发现曾使用任意含激素避孕药都与乳腺癌风险增加24%有关。使用含去氧孕烯制剂相较含左炔诺孕酮制剂的人群乳腺癌风险更高。曾使用任何类型的含激素避孕药都与乳腺癌风险增加24%有关，相当于每7752人中就增加1例[1]。另一研究纳入了113,187名女性，共鉴定出5799例乳腺癌病例。口服避孕药的使用与侵袭性乳腺癌的风险增高相关(风险比为1.31)，且使用时间越长关联越强(>5年：风险比为1.56。≤5年风险比为1.19。在停用超过5年的前使用者中，风险与从未使用者相似[2]。

二、不同避孕药风险不同

避孕产品有许多不同的配方，包括雌激素-孕激素复合制剂，或仅含孕激素的制剂。瑞典一项研究共纳入了2095130名13-45岁的参与者，有1284613人使用过含激素避孕药，累计发生16385例乳腺癌。相较使用组合配方避孕药的参与者，使用纯孕激素避孕药的参与者乳腺癌风险更高。按照激素类型进一步分组，发现6种激素制剂得出了有统计学意义的数据，去氧孕烯及其代谢物依托孕烯表现出了较高的风险。口服去氧孕烯与乳腺癌风险升高19%有关，依托孕烯植入物与乳腺癌风险升高22%有关；口服左炔诺孕酮(9%)和左炔诺孕酮宫内节育系统(13%)相对风险较低；利奈孕醇与风险增加13%有关。此外，避孕药使用时长与风险增加有关。使用含激素避孕药<1年与风险增加11有关，1-5年为21%，5-10年为34%[1-2]。<>

一项研究含有去氧孕酮、左炔诺孕酮或左炔诺孕酮联合雌激素的口服避孕药与颅内脑膜瘤风险的关联。法国2020至2023年因颅内脑膜瘤需要手术的女性。发现含去氧孕酮75µg、左炔诺孕酮30µg或左炔诺孕酮50-150 µg联合雌激素的口服避孕药与颅内脑膜瘤风险有关系。在8391名接受颅内脑膜瘤手术的女性中，使用去氧孕酮，短期使用期间颅内脑膜瘤风险的比值比为1.02，长期使用期间为1.32。风险主要出现在连续使用超过五年的情况：使用五至七年的比值比为1.51，使用七年及以上的比值比为2.09。无论使用时间长短，左炔诺孕酮均未增加颅内脑膜瘤的风险 [3]。

澳大利亚女性中进行调查(2004至2013年间诊断为癌症的女性176,601；匹配的对照个体882,999人)，研究左炔诺孕酮宫内系统、依托孕酮皮下植入物、醋酸甲羟孕酮注射剂与癌症风险之间的关联，并将这些结果与口服避孕药进行比较。结果发现：左炔诺孕酮宫内系统和依托孕酮植入物的使用与乳腺癌风险相关，但醋酸甲羟孕酮注射剂则不相关，除非使用时间达到或超过5年。使用左炔诺孕酮宫内系统(≥1年)可降低以下癌症风险：子宫内膜癌、卵巢癌和宫颈癌；使用依托孕酮植入物可降低子宫内膜癌及卵巢癌的风险；使用醋酸甲羟孕酮注射剂可降低子宫内膜癌的风险 [4]。一项纳入2006年1月1日居住在瑞典、年龄为13至49岁的所有青少年女性，且无乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、双侧卵巢切除术或不孕症治疗史。结果发现，在 2,095,130 名青少年女孩和女性中，乳腺癌发生了 16,385 例。使用任何激素避孕方法的既往经历与乳腺癌风险增加相关，相当于每 7,752 名使用者中增加 1 例，其中联合配方和仅孕酮配方都与风险增加相关 [5]。

结论：口服避孕药的使用与侵袭性乳腺癌风险增加相关，无论疾病亚型如何。然而使用者在停止使用5年后，其风险与从未使用者相当。

三、机理

从机制上来说，孕激素主要通过与黄体酮受体结合来刺激乳腺癌细胞增殖，孕激素还能与雄激素受体结合，下游信号具有抗增殖和促细胞凋亡的作用。雌激素氧化性DNA损伤、雌激素受体及活性氧都发挥作用。

1、DNA分子的甲基化

雌激素在无细胞体系、细胞培养以及易感雌激素诱导癌症的啮齿动物中，都会诱导多种氧自由基产生的DNA损伤。致癌的主要罪魁祸首不是雌激素的化学代谢物，而是其衍生物，它们相当于化学致癌物前体。这些物质与雌激素基因毒性的形成在于儿茶酚雌激素在甲基化反应中的失活过程被破坏。DNA甲基化不会改变核苷酸的基本序列，但会对某些基因功能造成抑制。负责雌激素代谢的基因表达和甲基化对个体乳腺癌风险具有重要作用[6]。实验和流行病学证据表明，雌激素的儿茶酚代谢物也通过直接和间接的基因毒性机制促进雌激素致癌。一项研究探讨雌激素儿茶酚水平及氧化性DNA损伤的作用，损伤通过8-羟基-2'-脱氧鸟苷(8-oxo-dG)。细胞预先用二恶英处理，增加雌激素代谢为儿茶酚雌激素，然后用雌二醇 (E2)处理。结果发现二噁英显著增加了E2的氧化代谢，主要生成其2-羟基和2-甲氧基代谢物 [7]。

2、雌激素受体缺乏

雌激素及其受体在癌症发展中发挥作用。雌激素效应可能受到两种雌激素受体——ERα和ERβ状态的影响。雌激素及其受体在乳腺癌和妇科癌症、内分泌器官癌症和肺癌及消化系统癌症三类癌症中有重要作用[8]。ERα介导的雌激素信号显示能够预防小鼠的肝脏肿瘤发生。ERα的沉默也是ERα阳性乳腺癌细胞转化为恶性三阴性乳腺癌细胞的关键事件[9]。

3、活性氧(ROS)在补充雌激素致癌发挥重要作用

氧化还原循环是雌激素诱导癌发生过程中产生潜在诱变性氧自由基的一种机制。金属离子，特别是铁导致羟基自由基(﹒OH)产生。高膳食铁摄入会增加大鼠致癌物诱导的乳腺癌发生率以及仓鼠雌激素诱导的肾肿瘤发生率。雌激素给药会增加仓鼠体内铁的积累和促进细胞铁的摄取。铁在与激素相关的人体癌症中的作用 [11]。雌激素会诱导﹒OH介导的DNA和蛋白质损伤以及脂质过氧化，雌激素生成﹒OH机制的一部分。在有氧条件下，通过细胞色素P450还原酶介导的有氧循环，使琥珀酰化细胞色素c的还原, 形成超氧自由基。比无雌激素醌底物的对照值增加了19-20%。在铁存在的情况下细胞色素 P450 还原酶介导的氧化还原循环导致﹒OH攻击苯甲酸。雌激素代谢物的氧化还原循环会从铁蛋白中释放 Fe²⁺，进而通过芬顿反应生成﹒OH。这种雌激素诱导的﹒OH损伤可能促进包括乳腺在内的激素靶组织的肿瘤发生[12-13]。

对乳腺癌发生机制的最新理解明确表明，仅仅通过诱导雌激素受体(ER)介导的信号传导不足以导致乳腺癌的发生。生理上可达到的雌激素或雌激素代谢物浓度能够产生活性氧(ROS)。这些ROS可以诱导DNA合成，增加激酶的磷酸化，并激活转录因子，这些非基因组途径既对氧化物又对雌激素敏感。雌激素通过增加基因组不稳定性影响氧敏感转录因子传递信号诱导的ROS在乳腺癌的细胞转化、细胞周期、迁移和侵袭中发挥重要作用。ROS介导的信号发生在其他雌激素诱导过程的背景下，如ER介导的信号以及雌激素反应代谢产物相关的基因毒性。雌激素诱导的ROS可以作为独立且可逆的磷酸酶修饰因子，并激活激酶，从而触发下游靶基因的转录因子，参与癌症进展[14]。

四、使用非激素方法避孕更安全

避孕方法有：安全套、口服避孕药、安全期避孕法、体外排精、宫内节育器、手术避孕法等。宫内节育器是最有效的避孕方式之一。左炔诺孕酮释放型宫内节育器和铜制宫内节育器。左炔诺孕酮宫内节育器释放孕激素，导致子宫内膜抑制和宫颈黏液增厚，而铜制宫内节育器的主要作用机制是通过产生局部炎性反应来防止受精。现有证据表明，左炔诺孕酮宫内节育器和铜宫内节育器均可降低妇科癌症的风险 [15]。

参考文献