一氧化氮自由基（NO﹒）是一个很神奇的分子，为什么说它很神奇呢？因为它有很多与生命健康相关的神奇功能和奇特的经历。

一、 一氧化氮自由基是个神奇的小分子

一氧化氮是最小的几个分子之一，常温下它是一种无色无味气体。NO﹒与其他氮氧化物一直以来都被视为环境有危害的物质。为什么说环境有危害的物质是神奇呢？因为在体内NO﹒可以舒张血管降血压、保护心脑功能、传递信息、参与学习和记忆、杀伤入侵微生物、促进健康增免疫、延缓衰老、预防痴呆、促进性功能，等等。而且因为它与诺贝尔息息相关，还有研究NO﹒的三个科学家获得了1998年科学最高奖项诺贝尔生物与医学奖^[1,2]。几年之内。在国内外学术杂志上发表的研究文章就超过10万篇之多。你说NO﹒神奇不神奇！但是NO﹒是自由基，有正反两面性，是一个双刃剑，如果产生的太多太猛的话，NO﹒是有脾气的，就像一匹好马，如果驾驭不好也会造成伤害的。

自由基化学性质非常活泼，在生物化学和其他各种化学学科中扮演很重要的角色。如下图所示，在NO﹒中，1个N原子外层有5个电子，1个O原子外层有6个电子，它们结合成共价键形成的分子轨道中，其中一个轨道中有含有1个未成对电子，因此NO﹒就是一个典型的自由基。

二、一氧化氮自由基与诺贝尔和诺贝尔奖

是谁让一直以来都被视为对环境有危害的物质，变得如此神奇呢？这需要我们看看NO﹒与诺贝尔和诺贝尔奖的关系。诺贝尔发明了炸药硝酸甘油，赚了大笔钱，他建立了诺贝尔奖。诺贝尔是因为什么病去世的呢？他是因为心脏病去世的，当时医生建议他服用硝酸甘油治疗心脏病，他说这是个炸药，而且会引起剧烈头痛，不能用，结果因为心脏病于1896去世了。 一百多年以后，1998年，三个美国科学家发现了硝酸甘油可以产生NO﹒，NO﹒“内皮细胞松驰因子”，它可以让血管更通畅，他们三个人获得了1998年的诺贝尔奖生物与医学奖^[3]。如果诺贝尔服用了硝酸甘油，产生NO﹒舒张血管，可能存活更长时间创造更多财富。

 Ferid Murad       Robert Furchgott        Louis Ignarro     

图1诺贝尔和三位研究NO自由基的诺贝尔生理学和医学奖获得者

三、一氧化氮自由基参与衰老

NO﹒抗衰老的研究有整体动物和人群试验，也有模式动物和分子水平的研究，结果都明确表明NO﹒在抗衰老过程发挥着重要作用。细胞（Cell）杂志发表一篇文章发现NO﹒能对抗氧化应激和热应激引起的线虫寿命缩短。线虫缺乏一氧化氮合酶（NOS），在自然界以杂菌作为食物，在这些杂菌中含有NOS，能利用L-精氨酸产生的NO﹒，为线虫提供发挥生物功能。在实验室将NOS的基因转入缺乏NOS的大肠杆菌喂食线虫，利用NO﹒供体可以使缺乏NOS大肠杆菌喂食的线虫产生的NO增加了近10倍，命大约延长14.74%^[4]。但NO﹒氮是一个双刃剑，如果产生过多反而会促进衰老。

四、一氧化氮自由基传递信号

NO﹒作为一种重要的信使分子，特别是在神经系统中发挥重要作用。NO﹒是由神经细胞和内皮细胞的NOS产生的。神经递质作用于神经元膜表面的受体后，其活性立即迅速增加，反应极快，且受钙离子和钙调蛋的调控和激活。NO﹒在学习和记忆过程发挥着重要作用。首先在突触后体生成，逆行扩散到突触体前区，在那里激活环鸟苷酸（cGMP）合成酶，合成大量cGMP。对海马突触的长时增强效应(LTP) 起维持作用， NO﹒与学习和记忆突触体调变关系的研究，将为脑信息加工原理展示新的前景^[5]。

五、一氧化氮自由基在学习和记忆中的作用

研究发现，海马中的NO﹒在控制长时程增强和长时程抑制两方面发挥重要作用，而长时程增强和长时程抑制又和学习和记忆密切相关，因此NO﹒在学习和记忆过程也发挥着重要作用。在脑前突触体注射NO﹒供体能提高海马CA1区场兴奋性突触后电位，主要增加前突触体神经元的cGMP和提高长时增强效应。这些结果清楚表明，重复刺激的结果使得NO﹒在后突触体合成，经过细胞外空间转运到前突触体诱导cGMP合成，这样调节了导致长时增强效应的细胞功能的学习和记忆^[6]。

六、一氧化氮自由基预防痴呆

老年痴呆症（AD）患者记忆力严重受损。对AD死后尸检脑皮层分析，发现锥形细胞对组织型一氧化氮合酶（eNOS）有免疫反应。诱导型一氧化氮合酶（iNOS）对类锥形皮层和胶质细胞也有免疫反应。说明NO﹒对神经细胞死亡和退行性改变有作用。有很多关于老年痴呆症患者认知功能损害是由于毒性蛋白β淀粉样蛋白的沉积和L-精氨酸产生NO﹒在预防老年痴呆中的作用引起的研究报告。NO﹒具有舒张血管和调节血压的作用，并在神经细胞生存和分化中发挥着重要作用。激活eNOS活性可以预防链脲佐菌素损害诱发的痴呆^[7] 。

七、 一氧化氮自由基促进性功能

勃起功能障碍是一种常见的多因素疾病。NO﹒是阴茎勃起的主要血管活性非肾上腺素非胆碱能神经递质和化学介质。服用NO﹒产品后，阴茎海绵体血管平滑肌在NO﹒的作用下舒张，血液流量增加，海绵体充血，阴茎勃起，从而产生对阴茎勃起功能障碍的治疗作用。欧美人中，约有78%的受试者服用一氧化氮产品后有明显阴茎勃起提升作用。NO﹒由阴茎海绵体的神经细胞和内皮细胞释放，激活可溶性鸟苷酸环化酶，增加3'，5'-环鸟苷酸（cGMP）水平。NO﹒生物活性受损是勃起功能障碍的主要发病机制^[8]。

八、一氧化氮自由基是气血通畅的驱动力

NO﹒是一个典型的气体，在血液循环系统中，可以是血管舒张，降低全身动脉血压，控制全身各种血液的静息张力，扩张血管，增加局部血流，防止血小板凝聚。因此可以说NO﹒是微循环气血通畅的驱动力。一项研究检测了NO﹒在皮肤穴位/经络区域的分布，并确定nNOS与该区域的NO浓度相关。证明与低电阻相关的皮肤穴位/经络中NO﹒含量和nNOS表达始终较高的证据。结果还表明，穴位/经络中NO﹒的增强是由包括神经元神经系统在内的多种来源产生的，NO﹒与穴位/经络的低电阻等功能有关^[9]。

九、一氧化氮自由基提高免疫力

免疫是人体的一种生理功能，人体依靠这种功能识别“自己”和“非己”成分，从而破坏和排斥进入人体的抗原物质（如病菌等），或人体本身所产生的损伤细胞和肿瘤细胞等，以维持人体的健康。NO﹒和活性氧（ROS）对炎症有多种调节作用，在免疫应答的调节中起着关键作用。它们几乎影响炎症发展的每一步。由iNOS产生的大量NO﹒具有毒性和促炎症作用。然而，一氧化氮的作用并不主要取决于酶源，而是取决于NO﹒浓度）和免疫细胞的初始启动。当在氧化爆发期间高水平产生时，可能导致毒性作用。NO﹒和ROS在免疫调节中的作用是通过多种机制发挥的。研究显示NO﹒和ROS在介导炎症和免疫反应中的作用越来越大。总之，一氧化氮和活性氧参与调节动物和人类的炎症反应和免疫机制^[1-2]。

十、一氧化氮自由基具有两面性

NO﹒在生物体中发挥重要的功能， NO﹒在信号转导中的作用浓度大约是10nmol/L，当NO﹒浓度高于1μmol/L时，就会损伤正常组织，促进凋亡甚至引起细胞死亡，导致毒害作用。NO﹒具有两面性，是典型的“双刃剑”^[9]。NO﹒可以与超氧阴离子自由基反应生成过氧亚硝基阴离子，再分解生成氧化性更强的类羟基和NO2等物质，进一步引起细胞损伤，这是必须引起高度重视的。因此，在我们使用NO﹒的时候，要牢记这一点。庆幸的是抗氧化剂不仅可以克服NO﹒有害的一面，而且还可以促进NO﹒的功能^[10]。

 通过以上介绍，既可以看出NO﹒是多么神奇，恐怕很难有其它分子与其抗争了。

十一、需要补充一氧化氮自由基吗？

为什么一些人要补充NO﹒？因为随着年龄增加或者一些疾病的发生，如高血脂、脂肪沉积积累过程，血管结构变化，血栓风险增高，NO﹒的产生就会不断减少。与20岁年轻人相比，60岁以后体内产生NO﹒的能力就只有15%。因此对于年老多病的人群补充NO﹒是非常必要的^[11]。可以根据图2体内产生NO﹒随年龄变化和脂肪沉积积累情况，适当补充NO﹒。如果有动脉硬化的，血液在有血脂斑块的人需要补充NO﹒，年龄在60岁以上体内产生NO﹒能力一般就会降低，也需要适当补充一些NO﹒。

 图2体内产生一氧化氮随年龄和脂肪沉积积累过程的变化

十二、如何补充一氧化氮自由基

补充NO﹒有三个途径。

1、通过补充L-精氨酸或者L-胍氨酸增加NO﹒

补充NO的途径第一种办法，最直接的方法是增加NO合酶原料L-精氨酸或者L-胍氨酸 ^[1-2]。 

另外，我们可以通过食用的富含原料L-精氨酸或者L-胍氨酸食物，大部分蛋白质都含有这两种氨基酸，比如，鱼类、瘦肉、猪脊髓、狗肉、牛羊肉、鸡鸭、蛋类、鱼虾、豆制品、坚果类、巧克力、芝麻、核桃、乳制品等。如花生每100克含大约3.13克，杏仁2.47克，核桃2.28克，榛子2.21克精氨酸。另外，西瓜含丰富的瓜氨酸，苦瓜、洋葱、大蒜、坚果等也含有较多瓜氨酸。

2、通过补充硝酸盐和亚硝酸盐增加NO﹒

补充NO﹒第二种办法，是补充硝酸盐（NO₃-）或亚硝酸盐（NO₂-）。研究发现在增加L-精氨酸/eNOS途径功能失效情况下，亚硝酸盐（NO₂-）还原酶在生理条件下发挥功能，催化NO₃-和NO₂-生成NO﹒。补充NO₃-和亚NO₂-最容易的是食用水果和蔬菜，其中含有大量硝酸盐和亚硝酸盐，在体内就可以转化为NO﹒。而且平常吃的新鲜蔬菜和水果都含有大量天然抗氧化剂，可以防止补充NO₃-和NO₂- 产生亚硝胺。茶叶和巧克力中的多酚类，葡萄里的白藜芦醇和原花青素，胡萝卜里的胡萝卜素，番茄里的番茄红素，核桃油和胡麻油中ｗ-3，等等^[12]。 

图3体内产生NO﹒氮的硝酸盐和亚硝酸途径示意图

3.通过适当运动增加NO﹒

如果体内NO﹒合成酶的量不足或者活性不高，即使有原料也无法产生足够的NO﹒。研究发现有一种运动方式可以明显增加一氧化氮合成酶的量和酶的活性。即 “全身周期性加速运动”：沿着脊柱轴方向的周期性加速度重复运动。典型的全身周期性加速运动是跳绳、荡秋千和骑自行车，这样反复全身上下周期性加速运动可上调内皮型一氧化氮合酶，增加NO﹒生成，改善肱动脉内皮功能。而且周期性加速运动是一种潜在的合适的无创性促进血管生成。老年人如果做这些运动一定要根据自己身体情况，量力而行，不要造成身体损伤^[13]。

十三、补充硝酸盐和亚硝酸盐会导致癌症吗？

在补充硝酸盐和亚硝酸盐时大家最担心的是NO₂-和NO₃-的致癌作用。国际癌症研究机构评估了NO₂-和NO₃-对人类致癌的影响，没有充分证据证明食物和饮用水中硝酸盐的致癌性。只有在摄入硝酸盐或亚硝酸盐转化为亚硝胺才对人类有致癌作用。在连续多年的大量人群中（10万名以上受试者）中，食用富含水果和蔬菜的饮食，其中含有的NO₂-和NO₃-是建议每日NO₃-摄入量超过数倍，却与癌症发生率或死亡率的增加无关^[14]。但是，摄入NO₂-和NO₃-盐在一定条件下可能形成致癌的N-亚硝胺。在胃液酸度不够的情况下在消化道才能生成亚硝胺。过度烹饪会增加亚硝胺水平。另外，粮食霉菌污染，霉菌可能产生亚硝胺有致癌作用。为此，我们尽量应当防止亚硝胺的形成好避免服用这些含有亚硝胺的食物^[15]。抗氧化剂如VC存在时则可以防止以上过程产生亚硝胺。蔬菜含有的大量VC和其他抗氧化剂可以抑制亚硝胺的形成。因此食用含有大量亚硝酸盐和硝酸盐及天然抗氧化剂的水果和蔬菜是一种安全方便补充NO﹒的方法，可以放心的食用。

2022年我为智慧火花栏目写的关于NO﹒科普文章中写了一首小诗，后来为上海科普出版社写的关于NO﹒方面的科普书时也引用了这首诗，本文最后再次引用这首诗，概括NO﹒的基本性质。

神奇一氧化氮

一氧化氮自由基，小小分子真神奇。

舒张血管降血压，保护心脑属第一。

转播信号传信息，参与学习和记忆。

杀伤入侵微生物，促进健康增免疫。

延缓衰老防痴呆，保护脏器性激起。

它有正反两面性，太多太猛有脾气。

抗氧化剂来协助，相辅相成更有益。

驱动气血运全身，健康身体不能离。

参考文献

1、 赵保路:自由基和天然抗氧化剂和健康，中国科学文化出版社 2007, 香港。

2、 赵保路:一氧化氮自由基生物学和医学， 科学出版社 2016，北京.

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