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组织器官再生及临床转化研究进展

作者: 陈冰 【字号: 访问量:


一、引言

组织、器官的功能障碍或丧失严重危害人类健康。如何从根本上解决这一难题,已成为生命科学领域积极探索的前沿课题。目前组织或器官移植是治疗组织/器官缺损的主要手段,但怎样获得可供移植的组织或器官是当前临床治疗所面临的主要问题。近年来,再生医学组织器官构建技术的发展开创了人造组织器官的新局面,从某种意义上讲,它已成为一个国家医学发展水平的标志之一。世界各主要科技大国在此领域的研究进展差距不大。和美国、日本等发达国家一样,我国在此领域也投入了相当大的研究经费。可以说,谁做得快,谁做得好,谁就占领了制高点。再生医学是多学科交叉的新兴学科,其发展必将带动整个医药生物领域及其产业的发展,具有重要的战略意义。

人体组织器官的再生再造是人类一直以来的梦想,在神话传说、文学作品和科幻小说中对组织器官再生再造都有很多美好的描述。自然界中也有很多生物具有组织器官再生的现象。再生医学可以说是一门既古老又年轻的学科,在过去的几千年来受基础研究和技术发展的限制,没有发展成一个独立的学科,在最近二十几年才逐渐发展成为一门独立的学科。再生医学的概念是利用生物支架材料、干细胞和再生因子这些关键技术在体内引导组织器官的再生或体外构建有功能的器官(图1),其目的是通过组织器官的再生或者制造来替代人体受损的组织和器官,从而能够发挥正常组织器官的生理功能。再生医学学科的形成,标志着人类社会进入了组织器官再生的新时代,也为人类面临的许多医学难题带来了新的希望。

图1. 再生医学的概念及其三个要素

目前我国因各种疾病造成的组织器官缺陷或者是功能障碍位居世界之首,每年有100到150万人需要器官移植,真正实施手术的只有一万人左右,供需比非常低。现有的供体器官远远不能满足这个领域的需求,所以这也提出了再生领域组织器官再生方面的需求。再生医学产业前景非常可观。可以说再生医学是继资源型、信息型经济之后一个新的经济发展引擎。目前这个学科还比较年轻,我国在这个领域和发达国家的差距比较小。但是我国再生医学产业目前还存在一些问题,科技成果的转化能力非常低,90%的成果仍然在实验室里,技术高端产品主要依赖于进口。这主要是因为,在我国再生医学还没有形成完整的产业链,缺乏产业化接轨的机制。目前国内的研发模式主要还是研究者首先在实验室里进行一些研究,发展新的能够解决组织器官再生的问题技术,进一步与产业化团队沟通,在产品转化过程中进行尝试,使实验室的技术最终能够应用于临床。产品转化的效率还很低。

二、组织器官再生关键要素及关键技术

1、组织器官再生有三个要素(图1)。

第一个要素是干细胞,它是组织器官再生的基本功能单元。干细胞领域这些年非常热,它是第三次医学革命的核心,这个领域的研究成果多次获得诺贝尔奖,在普通大众中也成为一个耳熟能详的名词。干细胞功能如此强大,如何用好它是关键。我们在再生医学领域需要解决的关键就是如何使这些干细胞发挥其应有的作用。打个比方,就好比是人才的使用,人才来了,需要给他提供一个更好的可以让他施展才华的环境,他才能更好地发挥功能。否则,人才有可能流失,有可能被变为庸才。干细胞就象是我们需要给它提供好环境的人才,环境好了,它的功能才能实现。

第二个要素是生物材料。生物材料的种类很多,从发展历史角度分析,最早有生物惰性材料、之后有生物活性和可降解的材料,从材料性质和生物来源也有很多的分类。能够用于组织器官再生修复的材料首先要具有生物功能性,同时还需要有良好的生物相容性;从产业化角度考虑又需要有可加工性、可以成型、可以被消毒、要有化学稳定性。胶原是一种具有很好的生物相容性和可降解性的生物材料,具有适合细胞生长的孔径、有很好的细胞界面关系,目前利用胶原生物材料已经在很多学科中有所应用。

第三个要素是再生因子,它是人体广泛存在的多肽类大分子,可以与细胞膜受体结合来调控微环境。从产业化角度考虑,生长因子要能够制备,现在技术手段上也是能够实现的。通过基因工程技术可以构建生长因子表达载体,将它们转化到工程细胞中进行发酵表达并进行纯化,最后得到有活性的因子应用在组织器官再生的修复中。

为什么说这三个要素是组织器官再生的三要素呢?可以分析一下组织在生物体中所处的微环境。人体组织是由相互作用的细胞、细胞外基质、再生信号组成的,干细胞是微环境中的功能单元,支架材料相当于细胞外基质,再生因子则相当于再生信号分子。组织器官再生就是希望通过这三个要素的有机结合,能够构建组织器官再生的微环境,通过生物材料表面功能化的修饰、调整干细胞和再生信号分子空间分布达到这样的目的。

2、组织器官再生的关键技术。

既然组织器官再生有三个要素,那么如何使它们有机结合以促进高效的组织器官再生?过去十几年,中科院遗传发育所的再生医学团队发展了两个再生医学关键技术。一是胶原特异结合生长因子技术:天然结构的生长因子加载在胶原材料上,只是比较简单的物理吸附,在液体环境下很容易扩散到支架材料以外的组织中;比如1微克可以达到活性作用的因子,但是有0.5微克都扩散走了,这样就可能达不到预期的效果,而扩散走的因子对周围不需要的地方也会产生副作用。通过基因修饰技术,在生长因子N端或C端融合胶原结合肽,使之与胶原支架材料形成特异性的结合就避免了扩散。

第二个技术是支架材料特异结合干细胞技术:如果把细胞简单加载在支架材料上也存在容易扩散的问题。研究者们通过干细胞表面识别分子来修饰支架材料,把分子交联在支架材料上,当细胞再加进去的时候,通过细胞表面的识别作用就可以使细胞较牢固的结合在材料上,这样就减少了其扩散。这个技术系统解决了干细胞精准利用和空间定位的问题。

通过以上两个主要技术,实现了组织器官再生三要素的有机整合,研发了一系列功能性的组织器官再生修复材料。这也是为干细胞发挥功能提供了一个更好的环境。

三、组织器官再生的临床转化研究

经过近几十年的发展和积累,组织器官再生已突破基础研究阶段,其临床转化研究日益受到各国政府的重视。在国家政策导向上,多个国家不仅仅持续支持相关的基础研究领域,还积极进行了中长期规划,对再生医学的市场格局进行深入调研,积极布局了其转化研究。美国在其2016年发布的一项法案中指出,美国国家卫生研究院(National Institutes of Health, NIH) 应协同美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)大力支持再生医学先进疗法研发,尤其是成体干细胞的临床研发工作。英国医学研究理事会(Medical Research Council, MRC)在其《2016—2020 年战略执行计划》中也重点关注了再生医学临床干预措施的开发,以确保抓住再生医学的发展机遇。

目前国际国内已有一些再生医学产品陆续上市(表1),根据美国MarketsAndMarkets 公司的预测,全球再生医学市场规模将从2019 年的133 亿美元增长至2024 年的387 亿美元,年均增长率达到23.8%。再生医学必将给人类健康事业带来翻天覆地的变化。

表1.  已上市的再生医学产品

(王玥等,《生命科学》,Vol. 31, No. 7,Jul., 2019)

1、干细胞的临床转化研究

干细胞的基础研究目前在国际范围已取得了一系列的重大突破与进展,干细胞及其相关研究近年来已三次获得诺贝尔生理与医学奖。在科技部重点基础研究发展计划(“973”计划)及中国科学院战略性先导科技专项等项目的资助下,我国干细胞领域研究已跻身国际领先行列。据中国科学院上海生命科学信息中心统计,2011年至2015年,我国发表干细胞相关SCI论文数量已跃升至世界第2位,仅次于美国。

在干细胞基础研究向临床转化方面,2015年7月,国家卫计委和食药监局颁发了《干细胞临床研究管理办法(试行)》,这是首个针对干细胞临床研究的管理指导文件,对干细胞研究机构以及项目立项备案等方面进行了规定,使我国干细胞临床研究的发展有法可依。

之后,在2016年10月和2017年2月,国家卫计委分别集中通过了两批干细胞临床研究机构的备案(表2、表3)。

表2.  首批干细胞临床研究备案机构(30家)

序号

机构名称

地区

1

中国医学科学院北京协和医院

北京市

2

中日友好医院

北京市

3

中国医学科学院阜外心血管医院

北京市

4

北京大学人民医院

北京市

5

北京大学第三医院

北京市

6

北京大学口腔医院

北京市

7

中国医学科学院血液病医院

天津市

8

天津医科大学总医院

天津市

9

天津市环湖医院

天津市

10

河北医科大学附属第一医院

河北省

11

大连医科大学附属第一医院

辽宁省

12

吉林大学中日联谊医院

吉林省

13

复旦大学附属华山医院

上海市

14

上海市东方医院

上海市

15

上海交通大学医学院附属第九人民医院

上海市

16

上海交通大学医学院附属仁济医院

上海市

17

南京大学医学院附属鼓楼医院

江苏省

18

南通大学附属医院

江苏省

19

浙江大学医学院附属第二医院

浙江省

20

南昌大学第一附属医院

江西省

21

聊城市人民医院

山东省

22

郑州大学第一附属医院

河南省

23

武汉大学人民医院

湖北省

24

中南大学湘雅医院

湖南省

25

中山大学附属第三医院

广东省

26

中山大学中山眼科中心

广东省

27

广东省中医院

广东省

28

四川大学华西医院

四川省

29

贵州医科大学附属医院

贵州省

30

遵义医学院附属医院

贵州省

表3.  第二批干细胞临床研究备案机构(72家)

序号

机构名称

地区

1

北京医院

北京

2

首都医科大学附属北京口腔医院

北京

3

首都医科大学宣武医院

北京

4

首都医科大学附属北京天坛医院

北京

5

首都医科大学附属北京同仁医院

北京

6

首都医科大学附属北京安贞医院

北京

7

河北医科大学第二医院

河北

8

河北省人民医院

河北

9

秦皇岛市第一医院

河北

10

内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院

内蒙古

11

中国医科大学附属第一医院

辽宁

12

中国医科大学附属盛京医院

辽宁

13

吉林大学第一医院

吉林

14

哈尔滨医科大学附属第一医院

黑龙江

15

哈尔滨医科大学附属第二医院

黑龙江

16

上海市第一人民医院

上海

17

上海市同济医院(同济大学附属同济医院)

上海

18

上海交通大学医学院附属瑞金医院

上海

19

复旦大学附属中山医院

上海

20

上海市第六人民医院

上海

21

同济大学附属第十人民医院

上海

22

上海市胸科医院

上海

23

江苏省人民医院

江苏

24

苏州大学附属第一医院

江苏

25

徐州医科大学附属医院

江苏

26

浙江医院

浙江

27

浙江大学医学院附属第一医院

浙江

28

浙江大学医学院附属邵逸夫医院

浙江

29

浙江大学医学院附属儿童医院

浙江

30

温州医科大学附属第一医院

浙江

31

温州医科大学附属眼视光医院

浙江

32

安徽医科大学第一附属医院

安徽

33

安徽省立医院

安徽

34

福建医科大学附属协和医院

福建

35

南昌大学第二附属医院

江西

36

山东大学齐鲁医院

山东

37

山东大学第二医院

山东

38

山东省立医院

山东

39

青岛大学附属医院

山东

40

青岛市市立医院

山东

41

烟台毓璜顶医院

山东

42

河南省人民医院

河南

43

武汉大学中南医院

湖北

44

华中科技大学同济医学院附属协和医院

湖北

45

华中科技大学同济医学院附属同济医院

湖北

46

十堰市太和医院

湖北

47

中南大学湘雅二医院

湖南

48

南华大学附属第二医院

湖南

49

广东省人民医院(广东省医学科学院)

广东

50

中山大学附属第一医院

广东

51

中山大学孙逸仙纪念医院

广东

52

南方医科大学南方医院

广东

53

广州医科大学附属第一医院

广东

54

广州医科大学附属第三医院

广东

55

中山大学附属第六医院

广东

56

广州中医药大学第一附属医院

广东

57

深圳市人民医院

广东

58

北京大学深圳医院

广东

59

海南省人民医院

海南

60

海南医学院第一附属医院

海南

61

海口市人民医院

海南

62

重庆医科大学附属儿童医院

重庆

63

重庆医科大学附属第二医院

重庆

64

四川大学华西口腔医院

四川

65

昆明市第一人民医院

云南

66

昆明市延安医院

云南

67

云南省肿瘤医院

云南

68

昆明医科大学第一附属医院

云南

69

昆明医科大学第二附属医院

云南

70

云南省第一人民医院

云南

71

宁夏医科大学总医院

宁夏

72

新疆医科大学附属第一医院

新疆

另外,2017年2月,还通过了首批军队医院干细胞临床研究机构的备案(表4)。

表4.  首批军队医院干细胞临床研究备案机构(12家)

序号

机构名称

1

陆军总医院

2

海军总医院

3

空军总医院

4

原沈阳军区总医院

5

原南京军区福州总医院

6

原广州军区广州总医院

7

解放军总医院

8

302医院

9

307医院

10

第二军医大学第一附属医院

11

第三军医大学第一附属医院

12

第四军医大学第一附属医院

2019年,根据国家卫生健康委和国家药监局下发的《关于做好2019年干细胞临床研究监督管理工作的通知》(国卫办科教函〔2019〕169号)文件精神,干细胞临床研究机构和项目备案将结合进行。在3月和6月,又有兰州大学第一医院和郑州市第一人民医院两家机构获得干细胞临床研究备案。至此,我国已批准干细胞临床治疗研究医院共104家,军队系统12家,一共116家机构。截止2019年10月,备案的干细胞临床治疗研究项目共62个,涵盖干细胞移植治疗帕金森、黄斑变性、卵巢早衰合并不孕症等等诸多疑难病症。这些干细胞临床研究机构和临床研究项目的备案,陆续取得了一些重要突破。但是,与美欧日等国家相比,我国在干细胞转化研究领域仍存在差距。干细胞产品的政策监管落后于其产业化进程,干细胞的制备、临床研究及转化缺乏技术标准体系等,都需要政府监管部门与科研、临床工作者共同推进解决。

2、功能生物材料的临床转化研究

除干细胞外,生物材料与再生因子也是再生医学研究应用于临床非常重要的因素,而且相较于干细胞更易于实现产品转化,并且综合运用它们能够获得具有功能性的再生修复产品,更好地发挥干细胞的作用。近年来科学工作者们越来越认识到三个因素综合应用的重要性。同时,正是利用近几年发展起来的再生医学的两个关键技术,通过将这三个要素的有机整合,我国再生医学领域进一步实现了加速发展,在更加复杂的实体组织器官的再生修复中获得了巨大突破,并在国际上率先实现了对脊髓损伤、子宫内膜损伤等一系列疾病的治疗,取得国际领先的成果。

子宫内膜再生修复

孕育生命有两个要素,精子和卵子相当于种子,子宫相当于土壤,这两个要素缺一不可。1978年试管婴儿技术解决了部分受精障碍造成的不孕,而子宫内膜再生是再生医学想要解决的问题。中科院的科学家首先在动物模型中进行了探索,结合间充质干细胞或再生因子的功能生物材料植入到大鼠和猪受损的子宫部位实现了大鼠和猪子宫内膜全层缺损再生,显著提升了妊娠率。在动物实验基础上,在2013年中科院与南京鼓楼医院合作,开展了子宫内膜再生的临床研究。

第一例子宫内膜再生婴儿于2014年7月在南京鼓楼医院诞生(图2)。目前临床实验还在持续进行中,现在这个项目已经实现企业转化。

脊髓损伤再生修复

脊髓损伤以后是严重致残的,我国有200多万患者,这些人中主要是年轻人,给家庭和社会都带来了很大的负担。脊髓损伤的修复一直是最具挑战的医学难题,从三千多年前一直现在,脊髓损伤的临床治疗手段都非常有限。现在治疗方案很大程度上仍然停留在阻止损伤进一步扩大或者是训练病人在脊髓损伤后应付产生的各种生理残疾和障碍,有效的治疗方法是很少的。为什么脊髓损伤治疗这么难呢?在许多其他类型的损伤中,比如骨和皮肤,组织损伤后损伤区会产生有利于再生的微环境,所以会有一定程度的自发修复。而脊髓损伤之后有一系列动态变化过程,经过原发损伤和一系列继发损伤最终会形成不利于神经再生的微环境(图3),这个微环境会阻止和抑制神经纤维的再生。我们的策略就是要克服这个抑制性的微环境,重建有利于神经再生的微环境。

图3. 脊髓损伤后形成不利于神经再生的微环境

首先根据脊髓神经的结构特点,研究者们制备了有序胶原材料,也研制了胶原材料特异结合的多种神经再生因子,它们和胶原的结合能力是比较强的。对材料评价过程中要用到动物模型,常见的脊髓损伤动物模型有部分性损伤。而为了更加客观评价支架材料的功能,研究者们主要是采取全横断损伤模型,这种模型是神经再生的金标准。他们在大鼠和比格犬脊髓损伤中进行了尝试,证实了功能生物材料可以促进神经功能的再生和动物运动功能的恢复。

然后进一步探索了脊髓再生修复的机制。目前比较公认的脊髓损伤再生的机制,一是皮质脊髓素的再生,二是神经元的发生和神经的接力,还有人认为这两种因素都有。研究者们发现大鼠和比格犬中,损伤后进行功能修复,皮质脊髓素是无法穿越损伤区的,目前认为脊髓损伤再生的修复机制,首先是损伤激活内源神经干细胞向损伤部位的迁移,然后分化为功能神经元形成神经桥接。

在以上研究的基础上,进一步开展了功能生物材料修复脊髓损伤的临床研究。

临床研究应用的细胞主要包括神经干细胞、间充质干细胞、嗅鞘细胞等。神经干细胞是神经修复的理想细胞,目前单纯移植细胞临床效果并不理想。中科院的研究团队在2015年开展了国际上第一个神经再生胶原支架修复陈旧性完全性脊髓损伤的临床研究(图4)。目前入组的患者已完成初步有效性评价,大部分患者植物神经功能上有改善,部分患者神经传导和运动功能有所改善,并且出现了反射性小便的感觉。同时还开展了急性全横段脊髓损伤修复的临床研究,在病例入组方面建立了严格的急性完全性脊髓损伤判定标准,在一些患者中取得比较好的效果,目前也还在进一步进行临床随访和观察。

图4. 国际上第一个神经再生胶原支架修复陈旧性完全性脊髓损伤临床研究

这些研究也产生了一些社会影响,并得到的国际同行的认可。同时,在其他组织损伤修复方面研究者们也陆续开展了一些研究,与临床医院开展紧密的合作。中科院改革开放40年标志性成果和国家博物馆的展览展示了相关方面的成果(图5)。

图5. 中科院改革开放四十年成果展

再生医学可以说是一门交叉学科,需要多方面合作。需要有紧密合作的临床团队,同时因为要做产品要做标准化研究,还需要有中检院的专家,后期更需要企业的介入实现产业化,更迫切需要的是国家监管部门的积极引导。再生医学基础研究及临床转化在我国已取得长足进展,包括脊髓损伤再生修复在内的许多研究均处于世界领先地位,国家相关监管部门应与科研、临床工作者加强沟通,解决临床研究及转化过程中存在的发展瓶颈,同时对再生医学研究转化领域做出专项投入,使我国保持世界领跑位置。

再生医学的明天是美好的,相信人类最终可以将人体所有组织器官都实现再生!

作者简介:陈冰,中国科学院遗传与发育生物学研究所副研究员,主要从事干细胞与再生医学领域的研究及转化工作。2006年获中科院遗传与发育生物博士学位,2008年-2009年间获中科院王宽诚优秀女科学家奖资助赴美国布朗大学交流访问。2012年获中国科学院王宽诚教育基金会“卢嘉锡青年人才奖”,同年获得国家科学技术进步奖二等奖,2018年获江苏省科学技术奖。