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对于新冠病毒内部结构与毒性的理论分析

投稿时间:2020-04-07 18:00 投稿人:王孝恩 【字号: 访问量:

自从今年新冠肺炎疫情爆发以来,在习主席的英明领导和果断指挥下,我国的疫情之战现已获得了决定性的胜利。但全世界的战疫情大幕好像正在拉开。从某种意义上说,它不亚于一场特殊形式的世界战争。我们虽然不能亲上前线,但也要为祖国、为人类力所能及,多做点事情。本文旨在通过分析新冠肺炎病毒感染寄主的胞内途径与分子机理,来推测它的内部结构。

从1980年代起我就开始了跨学科的前沿基础理论研究。2016年以来已在中科院科学智慧火花栏目发表有关生命基础理论研究的论文20余篇(网址:http://idea.cas.cn/findfubdoclist.action?sdoc.fuid=12030)。从春节之后,我把研究的目标集中到了新冠病毒方面。第一篇稿子《新冠肺炎患者CT毛玻璃样形态形成的分子机理》[1]一文已经发表。当时在成稿过程中对理论模型中的几个重要的关键问题还没有完全解决。之后通过大量查阅国内外的最新文献,近来连续获得突破。至今整个理论模型已经全部完成,所有的逻辑推理上的障碍已经全部消除。从新冠病毒感染入胞、核酸入核、寻靶、转录、出核、翻译、包装成颗粒,到出胞再去感染其它细胞或宿主,整个理论模型思路是清晰的。根据病毒的整个传播、生活、增殖及感染历史,及寄主的免疫过程及免疫机理都与实际临床表现一致。我相信这个基础理论模型是正确的。

病菌的大小通常在几微米的量级,其活动及感染的轨迹可借助于荧光蛋白嫁接技术使用光学显微镜就能直接看到。但新冠病毒的身材远小于细菌,从媒体[2]和文献[3]报道中带有标尺的三张新冠肺炎病毒电镜照片中估计,新冠病毒的尺度大致在130~450 纳米。来自我国疾控中心的照片中的最小,约为130~150纳米。来自香港大学的最大,约为430~450纳米。它们在光镜下是看不见的,电镜虽然分辨率能达到纳米甚至埃的量级,但它需要将样品冰冻、切片、金属喷镀等制片后才能成像。也可以说电镜下我们看到的是固定的、静止的、僵化的影像。因此,病毒进入细胞后的感染踪迹、生活史,目前人们是不知道的,只能通过某些实验现象进行推测。

根据几十年来的科学经验总结,牛津大学糖生物学研究所创所所长Raymond Dwek教授[4]认为研发新冠病毒疫苗的困难在于新冠病毒的“高度糖基化现象”。埃博拉病毒有8-15个糖基化位点,IAV(流感病毒)有5-11个糖基化位点,HCV(丙型肝炎病毒)有4-11个糖基化位点,但是HIV则多达20-30个糖基化位点。SARS病毒有69个糖基化位点,新冠病毒是高度糖基化的球形颗粒,有着庞大的结构,至少有66个糖基化位点(N-linked glycan sites)。SARS病毒与新冠病毒的位点有54个相似。HIV的糖基化位点是流感病毒的3-6倍,这也是后来疫苗研发迟迟无法成功的重要原因之一。而新冠病毒的糖基化位点是HIV病毒的至少2倍。

糖基的结构多为高甘露糖型、杂合型或复合型。病毒的衣壳中为什么会有糖基化位点?从分子结构上看,糖基化合物的共同特点是碳链上的每个碳原子都带一个醇羟基。所以糖基是高度亲水基,相比之下,衣壳蛋白就是疏水基。在病毒衣壳的最里层是一单层脂质膜,脂质膜是由大量脂质分子排列而成。脂质分子类似于肥皂或洗涤剂中的表面活性剂,属于两亲分子。分子的一头是亲水性的磷酸基,另一头是疏水性的烷基。脂质膜包在病毒mRNA折叠集聚体的外面,再外面就是蛋白和糖基。mRNA的折叠集聚除了碱基配对作用外,疏水性和亲水性就是最主要的主导因素。因此,在团状的mRNA的折叠集聚体表面,就会出现明显的疏水性区域和亲水性区域。亲水性区域自然吸引脂质膜的亲水面,而将脂质膜的疏水面暴露在外边。这样脂质层的疏水面区域当然吸引比较疏水性的衣壳蛋白。同样的道理,mRNA核酸质团的疏水性区域吸引脂质膜的疏水面,将脂质膜的亲水面暴露到外边,从而吸引亲水性的糖基。

从分析中可知,在病毒衣壳外面的糖基化位点越多,表明病毒mRNA质团的疏水性区域越多,mRNA的整体疏水性越强。由于核浆比胞浆的疏水性大,DNA比RNA的疏水性大[5]。疏水性越强的病毒mRNA,进入寄主细胞后,越容易进入细胞核,并且越容易寻靶核内比较疏水性的DNA。通过寻靶和改造寄主DNA,达到复制自身并翻译衣壳蛋白的目的。可见,病毒衣壳表面的糖基化位点越多,越有利于病毒的感染途径,病毒的传播和毒性就越强。

受篇幅所限,模型细节此处不便讨论过多,以上的观点都是从新建立的理论模型得到的肯定的自然结果。无论是发达国家还是发展中国家,在新冠肺炎疫情大爆发面前,全世界都显得非常无助。目前,人类并不缺少生命科学中的实验工作者和设备,缺少的是基本理论研究。因为目前生命科学基本理论仍沿用了西方一个世纪前的那些旧理论,其中有许多都是错误的。人们对新冠肺炎病毒的认识和研究,包括疫苗和药物,主要集中在细胞表面,免疫学理论也是建立在寄主细胞表面的受体方面,这是错误的。在微米与纳米之间的三个数量级的尺度上,人们对新冠病毒在细胞内的动态研究的理论是缺失的。本模型的建立有利于在理论上指导疫苗和药物的研究和开发。

新冠病毒主要感染寄主体内那些能分泌具有两亲性质的表面活性剂蛋白的肺部细胞,表面活性剂蛋白有利于氧气跨肺泡膜的转运和吸收。新冠病毒几乎不感染气管和支气管细胞,因此,在气管和支气管中病人仍有分泌物,这与来自疫区的尸检结果是一致的。但它不是给病人补氧通气造成的副作用。因此,临床上普遍采用补氧式辅助呼吸处置是正确的。

新建立的病毒生活史理论模型表明,在一个感染季节内每个寄主细胞只能被新冠病毒感染一次。因此,对于冠状病毒,我们不能像对待天花和麻疹那样,通过自然感染或接种疫苗,就能获得终生免疫,或长期免疫。对于有人提出的群体免疫理论,新冠病毒是不买账的。它像流感病毒一样,自然感染或接种疫苗,只能获得短期(季节或小季节性)免疫力。只要人类不能彻底消灭或隔绝新冠病毒,隔段时间它就会卷土重来。因此人类对新冠肺炎的疫情大战有可能是长期的和艰巨的。

 

参考文献:

1、王孝恩. 新冠肺炎患者CT毛玻璃样形态形成的分子机理. 中科院科学智慧火花,2020-2-28

2、新型冠状病毒长啥样?显微镜下繁衍数量惊人.tech.ifeng.com 2020年02月02日 07:08.

3、Shutoku Matsuyama, et al. (2020). Enhanced isolation of SARS-CoV-2 by TMPRSS2-expressing cells. PNAS March 31, 2020 117 (13) 7001-7003.

4、为什么新冠病毒疫苗极难成功?牛津大学顶尖科学家这样解释。原创 世界顶尖科学家论坛 2020-03-27 23:38:26.

5、Xiaoen. Wang. Hydrophobic difference shown by change in structure between RNA and DNA. Journal of Weifang Educational College. 2006,19,(4): 10~13. 王孝恩. RNA和DNA之间的结构变化显示的疏水性差异. 2006年,原潍坊教育学院学报. 19(4):10-13.