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毒品兴奋性及成隐的神经学分子机理

投稿时间:2019-02-02 17:30 投稿人:王孝恩 【字号: 访问量:

鸦片(Opium)俗称大烟,是最传统最古老的毒品。它是由植物罂粟的未成熟蒴果的乳状液经干燥制成,含有多种生物碱,其中最主要的是吗啡、可待因、蒂巴因、那可汀等。近代人们又确认了多种可人工合成的生物碱类毒品及兴奋剂,冰毒(苯丙胺)就是其中最主要的一种。之所以被列为毒品,是因为它们不但使人兴奋,还能使人“成瘾”。从分子结构上看,无论属于伯、仲、叔、季中的哪一种铵,它们都是含有氨基或其取代物的生物碱。本文从分子水平上解析毒品在神经学上的成瘾机理。

一、   个体疼阈与体液中的钙/镁离子之比相关

毒品在药理学剂量内通常都是很好的止痛药,其毒理及药理也都与神经学的止痛机理密切相关。疼痛是人体受到伤害或患病时的一种及时报警机制,人体对疼痛感觉的程度因人而异,也称为个体的疼阈。疼阈低的人,往往会无病呻吟,易受疼痛折磨;疼阈高的人,可像关公那样刮骨疗毒。疼阈的高低是由人的体液中钙/镁离子的比例决定的。镁离子半径比钙离子小,跨离子通道的通透性比钙离子大[1]。如果体液中的镁离子浓度偏高,静息时神经纤维轴浆中的背景镁离子也会偏高,会减小背景静息电位的极化状态,形成神经脉冲信号时就需要较高的钙离子,也就是提高了疼阈。上世纪80年代,南京大学的陈荣三教授进行的老鼠针刺麻醉试验,已经证明了钙/镁离子浓度的比值对老鼠疼阈的影响。疼阈与中枢神经系统的兴奋或抑制是密切相关但又完全不同的机理。疼阈低的人可在饮食中适当补镁,选用食用粗盐,或多吃些由卤水打制的老豆腐等来提高个体的疼阈而减小对疼痛的敏感性。

二、疼痛感信号的传递与抑制

疼痛和愉悦是中枢神经系统在外周神经系统传入感觉信号后的两种相反的初级感受,它们是竟争性的、此起彼伏的统一体。当这种感受升级,尤其遇到更大程度的惊恐或惊喜时,可能引发为情绪级别的高级情感。

三、抑制性化学递质与受体作用的机理

通过神经传导的信号只具有“开”与“关”或“全有”与“全无”两种方式,神经冲动在经过了长距离的纤细的树丝或轴丝后的衰减,可通过化学突触装置进行放大。化学突触可看作是长距离神经信号路途中的驿站或加力站。到达上一个神经元的前突触的信号即使比较弱,随信号而至的少量钙离子也能引爆成熟的囊泡[2],由渗透压机理导致外钙内流[3],外钙的内流同时伴随张力的释放[4]。在前、后突触膜上的各种离子通道在突触传递期间将发生通道的简并或退化(degeneracy)[5],在张力作用下能为外钙的内流而同步开放。外钙的同步内流连锁引爆其它囊泡导致前突触的快速肿胀,并将机械压力传递到后突触,以同样的机理产生后突触及轴丘区的外钙内流,然后以增强了的钙波形式将信号下传。这一机理对于上游的信号非常敏感,同时也带来了容易“走火”的副面因素。特别是在中枢神经系统中的脑区,神经网络左右、上下相连,各种突触密布。例如大脑中由神经网络构成的、联系左右两个半脑的胼胝体大约有一万条神经纤组成。无论是泄漏的离子或是机械的扰动,各种背景噪音都易触发前、后突触的外钙内流,造成“走火”。因此,无论外周神经系统或是中枢神经系统,都需要一套精美的防“走火”机制。

人的神经系统在长期的进化中已经找到了一套防“走火”的机制,也就是合成并分泌一些称为抑制性化学递质的特殊物质,释放到前、后突触的膜外阻碍或减缓信号到达时外钙的内流,从而提高突触传递中产生后突触信号的阈值。现在已经发现的化学递质众多,不过从物质组成上大致可分为三大类:单胺、氨基酸和多肽。每个多肽分子也至少含有一个氨基端和一个羧基端。三大类分子具有共同的结构特点,都含有氨基或氨基的取代基。它们都可视为铵离子的四个氢原子被其它烷基或有机基团取代的产物:在有机化学上通常可按被取代的数目由伯、仲、叔、季来区分不同类型的有机铵碱。生物体中的阳离子主要是金属阳离子,大分子有机阳离子比较少,因此,在生理功能上生物碱就尤显重要。

分布于突触膜上的各种离子通道或受体,当突触脉冲传递时在张力或流体压力下都会发生简并或退化,也就是同步执行钙内流功能。这些通道或受体在关键时候能行使钙内流的通道功能,肯定在其通道孔的靠胞外侧具有吸引钙离子的带负电的残基区。当这些负电区位点被带正电荷的生物碱小分子占据后,必然阻碍或延缓钙离子的靠近和进入。这就应该是被释放到前后突触膜外的化学递质具有突触抑制作用的分子机理。

与通道孔中负电区位点结合能力越大的递质分子的突触抑制作用就越大。通常小的中性氨基酸分子的氨基虽易与孔中负电区位结合,但与氨基紧邻的羧基会受到孔道内阴性基团的排斥,因此这类氨基酸的抑制作用并不强。像γ-氨基丁酸或多巴胺等就有较强的抑制作用。神经系统分泌越强的抑制性递质,防“走火”机制的疼阈就会越高,大脑的感觉就会越舒服越兴奋。多巴胺和脑啡肽(内啡肽)就是内源性的较强的抑制性化学递质。

四、乙酰胆碱、吗啡及苯丙胺的分子特征与生理学特性

乙酰胆碱为季铵碱,分子中直接与氮原子相连的是三个甲基和一个酰乙基,共四个有机取代基,其体积效应使它难以深入孔道与阴性基团结合,因此乙酰胆碱通常只适用于神经肌接头处的前突触内的兴奋性递质,而很少具有抑制性递质功能。

吗啡分子中易与受体孔道内阴性基团位点结合的应该是其带有一个甲基的叔铵碱基,分子的另一边(头)是由一个类醚基连接的两个类邻二苯酚芳基。冰毒分子中的有效结合基团是带有一个α-甲基的伯铵碱基,分子的另一头为芳基。它们的碱基能够与孔道内的阴性基团有较强的结合力,它们分子中的另一端(边)的芳基或类酚芳基既无负电性也无明显的亲水性。从而,毒品分子往往与其受体结合后导致钙离子难以靠近,使其具有较强的阻碍钙离子靠近及进入的分子特点。因此它们易对感觉传入神经元形成抑制作用,据此,适当剂量的阿片常用作止痛药物。

五、毒品的兴奋性及成瘾机理

由于毒品与受体的结合能抑制和阻碍感觉信号的传入,吸食者中枢神经缺失了疼痛及不适的感觉后产生的舒适感会诱导中枢神经兴奋性的产生。大脑兴奋性能增强人的血液循环,使精力旺盛充沛。正常生理状况下,中枢神经系统中的防“走火”机制主要靠内源性的多巴胺、脑啡肽等发挥作用。当人吸食毒品后,由于竟争机制会抑制内源性多巴胺及脑啡肽的合成和释放,久而久之,就会对外源性的毒品产生依赖性而成瘾。

无论器官还是组织,都有“用则进,不用则退,长期不用则废”的自然进化规律,神经系统更是如此。近年来,对于大脑的学习与记忆的研究已经发现,强直后增强是一重要的机制。在组织水平上,构成大脑的各神经细胞及相互间的突触联系可能在婴儿时期就已经形成,不过这种联系都是是微弱的,没有被强化。没有被强化的大脑就像一张白纸,等待着来自外部信号及中枢思维后的命令信号的写入。有的信号被重复提取和写入,其信号通路中的前后突触就会得到加强,也就是前后突触的那一对“花萼”的长大。这可能就是学习和记忆中强直后增强的形态学特征。

同样,长期吸食毒品会使那些兴奋性神经通路中的突触被提升和优化,造成形态上的变化。因此,吸食毒品不但能产生兴奋,还能上瘾。

参考文献:

1、王孝恩,生物电与膜电位的离子基础. 中科院科学智慧火花:2017-02-08.

2、王孝恩,钙离子引爆神经突触囊泡的渗透压机理. 中科院科学智慧火花:2018-11-10

3、王孝恩,兴奋性神经冲动传递过程中化学递质作用的渗透压机理. 中科院科学智慧火花:2018-10-23

4、Parnas, H. et. al., PNAS (2002) 99 (26) : 17149-17154.

5、Drion, G. et. al., PNAS (2015) 112 (38): E5361–E5370.