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表观遗传决定哺乳动物皮毛颜色及花纹的分子机理

投稿时间:2018-05-20 18:04 投稿人:王孝恩 【字号: 访问量:

每个哺乳动物都有自己独特的外表特征。除人类外的其它哺乳动物,通常利用皮毛的颜色和花纹形成个性特征,具有环境掩护及吸引异性作用。如虎、豹、猫、花狗、奶牛、梅花鹿、斑马等各具特色的条纹及花斑,它们的腹部常为白色或其它单一颜色的本底皮毛。

虎与猫同科,具有比较相近的皮毛颜色和条纹。毛色为黄与黑大片相间的猫称为玳瑁猫,腹部带有大片白色本底的玳瑁白色猫犹显漂亮,如图-1。玳瑁猫多为母猫,通常认为猫的玳瑁色是源于胚胎发育期间两条X染色体的随机失活现象,黄色毛基因(b)是X连锁隐性基因,黑色毛基因(B)是它的显性等位基因,雌性纯合体的毛色是黄色(bb)或黑色(BB)[1]

中国黑白花奶牛(或中国荷斯坦牛),如图-2,其毛色呈黑白花片状。它们一般毛色黑白相间,花层分明,额部多有白斑;腹底部、四肢膝关节以下及尾部多呈白色。

哺乳动物的毛色和花纹是在胚胎发育期间形成,出生时已经确定。但表达两种毛色的等位基因之一是如何分别出现的?腹部为何又具独特的单调皮毛?

上世纪30年代,美国遗传学家巴巴拉. 麦克林托克(B. McClintock)开始研究玉米花斑糊粉层和植株色素之间的遗传关系,于40年代提出了可移动的遗传物质—转座子理论,于1983年获得诺贝尔生理医学奖。近几年来,表观遗传学已经成为生命科学研究的热点,尤其是DNA胞嘧啶的甲基化及组蛋白修饰对基因活性控制的研究。但迄今为止,所有理论仍不能对动物皮毛细胞的分化在分子水平上给出合理的机理解释。

决定同一功能性蛋白质的等位基因,在同一个细胞中至少有一对。根据我们的理解,通常的一对等位基因并非是碱基互补的一段DNA序列。虽然它们的碱基序列可能大部分相同,但表达的蛋白并不完全一样。例如,与人X-连锁的6-磷酸葡糖脱氧酶(G-6-PD),存在GdA和GdB等位基因分别编码的A、B两种类型。A与B之间只有一个氨基酸的差别,但A带比B带的电泳迁移率更快一些。从纯合女人的各种组织取样都只出现一种电泳带,但来自GdA/GdB杂合女人的样品则同时出现A、B两条带。将杂合体的皮肤细胞用胰酶分成单个细胞,将每个单细胞分别进行克隆培养。来自同一个单细胞的克隆样品的电泳带只有一条,不是A就是B,绝不出现两条。

因此,我们认为,所谓等位,应该是指它们同处于一对染色体时,可能分居于两个染色单体的大致相同的位置,它们之间具有大致相似但绝对不是完全相同的碱基顺序,在同一个细胞中只能有一个表达。

当然,等位基因也可能分布在不同的染色体上,例如,位于小鼠7号染色体上的基因Igf2表达类胰岛素生长因子-2,但该基因是被母亲所印记的,来自母亲的基因拷贝是失活的,它是否表达,决定于来自父亲的拷贝;不过,在17号染色体上的Igf2r是被父亲印记的,只有来自母亲的那条拷贝才能决定它是否表达。这种亲代印记的结果是将成对的等位基因失活了一半。许多事实表明在同一个细胞中一对等位基因恰巧失活一半,它们既是一种竟争关系,又是一种互补关系。

哺乳动物中斑马(英文名称:zebra)身上具有最为规则且平行的黑、白相间的横纹,因此斑马条纹将成为我们研究哺乳动物皮毛花纹形成的一个最为典型的范例。

斑马周身的条纹与人类的指纹类似,即,没有任何斑纹完全相同的斑马,如图-3、图-4。细纹斑马具有最窄和最密集的横纹,每条横纹平均宽度为25-38mm,间隔约为20mm。在肩与臀两者之间的凹部的体纹数为18-26条,包括短楔或分叉的条纹。环抱颈前咽喉部的颈纹数为9-16条,其中最宽的达76mm宽。人们已经知道,斑马身上的条纹及其间隔是在雌兽妊娠早期的胚胎中就已经形成。根据胚胎发育中各器官出现的时间可以推断斑纹形成的时间最早在胚胎发育的第5周,例如尾巴和鼻孔处的条纹;晚的可能在胚胎发育的第7周形成,如颈部及臀部的条纹。细纹斑马胚胎发育到第5周时,胚胎长度为32毫米,与胚胎长度相关的条纹约有80个条纹。可以推算出此时每个条纹的宽度大约为400微米,相当于20个胚胎细胞的宽度[2]

在细胞的有丝分裂过程中,当每对染色体的四分体分配到两个子细胞时,会有两种分配方式:横裂和竖裂[3]

我们推测,在细纹斑马胚胎发育到第5周时,形成的这20个胚胎细胞宽度的黑色条纹或白色间隔条带,都是由更早期的黑、白各一排胚胎单细胞分化而来,并且这两排细胞又是由更早前的同一排胚胎表皮干细胞,通过相关染色体的竖裂方式分裂而来。在胚胎发育的这个阶段,一排细胞就决定了后来斑马的一条斑纹。

此排干细胞的这一对相关染色体,在此前和此后的分裂中一定是以横裂的方式随细胞分裂,唯有在这次关键的分裂中发生了竖裂,将分别带有黑色和白色等位基因的两个染色单体分配进两排不同的细胞中。一排带有活性的黑色等位基因,另一排带有活性的白色等位基因。在后续的横式分裂和细胞分化中,分别形成黑纹和白纹。

是什么原因使这排皮肤干细胞的相关染色体的四分体在分配时发生了竖裂?近几年来,动态不均质性诱导的干细胞更新和分化已经引起了人们的重视[4]。我们认为,比条纹形成更早的胚胎阶段,皮肤干细胞已经通过接触抑制和牵拉诱导,完成了对整个小的胚胎体的表面全覆盖,我们将这层细胞称为原胚皮(Proembryonic skin)细胞。在接触和牵拉诱导下,原胚皮细胞之间的粘附及抵抗牵拉的功能已经初步建立。我们推测,在胚胎发育过程中原胚皮的形成是一个重要的时间节点。在此节点之前,内部器官还处于原始的细胞团阶段。由细胞团到成型器官的发育,体积不断膨胀,需要一种外部皮膜对内产生压力。因此,原胚皮的形成可以促进内部器官由细胞团到器官的成型,以及建立器官之间的功能联系。这种外皮与内部器官之间机械力的相互作用,使原胚皮细胞进入一种短时的暂停分裂的亚稳状态。

胚胎在基本成型后的整个发育过程通常保持由背向腹的卷曲状态。在上述暂停分裂的亚稳态期间,内部胚胎的生长在背侧沿头-尾轴向的伸长最为明显,因此对背侧的原胚皮细胞产生一种定向的牵拉,这种定向牵拉诱导原胚皮细胞的定向分化。在与轴向垂直的方向上的每排细胞都沿轴向一分为二。伴随着定向分化的细胞分裂,决定皮毛颜色的活性(或显性)等位基因所在的两个染色单体以竖裂方式被分别分配进两个子细胞。对斑马来说,一排细胞分得了显性的黑色等位基因,另一排则分得了显性的白色等位基因。并将这种表观遗传特征随细胞的分裂而逐代遗传下去。

当上述的每个细胞沿轴向的分裂达到20个细胞的宽度,也就是达到大致400微米时,斑马胚胎的每条横纹已经明显可见,此时对应于斑马胚胎的5-7周龄。我们从斑马身上横纹的分布方向可以推测,当时胚胎发育中身体各部分,在不同方向上生长速度的先后与大小的差别。由于胚胎的原胚皮细胞各自受到的牵拉环境不同,所以它们发育出了大同小异的斑马个体条纹特征。

现在我们再来考虑前面提出的第二个问题:哺乳动物腹部为什么具有独特的单一色调的皮毛?这可能有两个原因:一是分化成腹部原胚皮的细胞可能与身体其它部分的原胚皮细胞来源不同;二是腹部在胚胎发育过程中始终处于卷曲型胚胎的内侧,内部生长对腹部原胚皮细胞的定向牵拉不太明显,难以诱导细胞的定向分化。

斑马胚胎发育期间横纹的产生是一种最为典型的定向生长、牵拉诱导、定向分化的范例。其它哺乳动物的胚胎在原胚皮细胞形成时间及诱导分化的同步性上,远不及斑马典型,因此只能诱导出不是特别规则的条纹和花斑。

参考文献

1、百度文库,遗传学第十一章 转座因子的遗传分析,网址:https:

//wenku.baidu.com/view/bac26301f5335a8103d22051.html?from=search

2、C. S. Churcher. (1993),  Equus grevyi. Mammalian Species. No. 453, pp. 1-9.

3、王孝恩,端粒磨损,还是端粒缠绕阻碍了复制?中科院科学智慧火花 2016-06-28.

4、Philip Greulich and Benjamin D. Simons, Dynamic heterogeneity as a strategy of stem cell self-renewal. PNAS July 5, 2016 vol. 113 no. 27 7509-7514.