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顺铂抑癌及癌抗性的分子机理

投稿时间:2017-06-10 11:48 投稿人:王孝恩 【字号: 访问量:

迄今为止,对癌症治疗最有效果的非手术方法主要包括放疗和化疗,其中的化疗在临床上采用的仍是顺铂(cisplatin)方案。顺铂方案指的是静脉注射顺铂或其二代或三代衍生物药物。化疗在临床应用已经几十年了,人们发现初期对于大多数的癌症都很见效,有明显杀死癌细胞的抑癌作用。不过,随着治疗的进行,大多数癌细胞对顺铂或其衍生物的抗药性逐渐增强,以至于后期甚至失去抑癌作用。本文试图以细胞周期检查站的工作原理[1],来阐明顺铂抑癌及产生的抗药性的分子机理。

一、顺铂的分子结构特点

顺铂是化学名称为顺式-二氨二氯合铂(II)的简称,它是以二价金属铂离子为中心离子,以平面四边形配置的铂的四个dsp2杂化轨道为空轨道,接受两个氨分子和两个氯离子提供的孤电子对而形成的、构型为平面四边形的配合物分子。两个氨分子或氯离子排在四边形的同一侧的为顺式构型,排在对角位置的为反式构型,只有顺式构型的具有抑癌作用。顺铂的衍生物是选用不同的单齿配体或多齿配体代替氨或氯而形成的平面四边形铂系配合物。

二、顺铂及其衍生物抑癌作用的分子机理

通常细胞的胞浆比核浆的亲水性(或离子强度)要大,新生细胞或干细胞(当然包括各种癌细胞)的胞浆远比各种已经分化的老的功能性细胞的亲水性要强。顺铂属于水溶性无机化合物,因此,当静脉注射后它最容易被癌细胞或干细胞吸收。由于其亲水性会使得它从胞浆进入核浆变得更为困难一些。不过,利用细胞分裂周期中核膜消失期间混入核内是最好的机会。因此顺铂对几乎不再分裂的功能性组织细胞的毒性影响很小,而对具有旺盛分裂能力的组织表现出的毒性比较明显,例如造血细胞、生发细胞等。

构成DNA的四种碱基都是平面形分子,所以发生抑癌作用的是基于顺铂及其衍生物的平面四边形的分子结构。顺铂能掺构于成梯形的双股DNA分子的螺旋链的碱基配对。它的氨分子能提供与碱基形成氢键的氢原子,尤其是与嘌呤碱基以氢键的结合。但已经与铂配位的每个氯离子的其余三个电子对,都塌缩于氯原子的近旁,不易变型伸出,当然也就不易接受近似质子化的氢原子而形成氢键。也就是说顺铂四边形的一边的两个氨很容易与嘌呤碱形成氢键,而另一边的两个氯原子却难以与碱基形成氢键。因此,顺铂及其衍生物的掺构,破坏了正常的双股DNA的碱基配对,起到了拆对解旋的作用。

Jinchuan Hu等已经证明[2],顺铂掺构于DNA后主要在股内形成Pt-d(GpG)加合物,也有少量的Pt-d(ApG), Pt-d(GpXpG)被发现,但发生股间的Pt-G-G横连的情况更少。另外需要指出的是,顺铂几乎不与嘧啶碱基结合。

根据细胞周期检查站的工作原理[1],顺铂掺构于双股DNA后,发生拆对解旋作用,形成未能碱基配对的单股DNA片段,从而使细胞不能进入DNA的合成期(S期)。将细胞阻止于G1期,自然就起到了抑癌作用。

三、癌细胞对铂系药物产生抗药性的分子机理

在文献[1]中,已经介绍了细胞对于DNA碱基配对的巡错、删除及修复的分子机制。对于顺铂及其衍生物引起的双股DNA的拆对解旋,虽然使细胞暂时不能进入S期,但在单股片段部分的纤维最细,自然成为纤维装配压水流汇入点。在汇入点随流而至的各种DNA结合蛋白聚集,在与顺铂拆解点处形成蛋白复合体。随着这种蛋白复合体的体积的增大,受到纤维装配压水流的冲击力也会增大。当这一冲击力超过某一限度时,包裹了一定长度的DNA片段的复合体就会被冲击而断裂下来。这也就是大家所说的DNA损伤片段的删除。文献[2]的作者们已经证明这种被包裹在复合体中被删除的DNA片段通常为26~27个核苷长度。

易与顺铂及其衍生物结合的含双嘌呤碱基的片段被删除后,DNA重新结合修复。删除后的DNA链中就会少了这些易与顺铂结合的双嘌呤碱基序列。当癌细胞中的所有顺铂结合部位都被删除且修复以后,癌细胞又会重新进入分裂周期。并且,新分裂产生的细胞中的DNA分子中的易与顺铂结合的序列已经减少,因此这些新生的癌细胞就对顺铂表现出了不敏感性和抗药性。随着化疗的不断进行,新生癌细胞中对顺铂敏感的嘌呤碱基片段越来越少,也就是抗药性越来越强,最后的结果就是顺铂及其衍生物的抑癌作用失效。

本文提出顺铂及其衍生物的抑癌与抗药性的分子机理,以期给予相关专业人员提供一点思考帮助,期待他们设计出能比现有铂系抑癌药物更好的临床产品。

参考文献

1、王孝恩,细胞周期检查站的工作原理. 中科院科学智慧火花栏目,2017-04-30

2、Jinchuan Hu, Jason D. Lieb, Aziz Sancar and Sheera Adar. (2016) Cisplatin DNA damage and repair maps of the human genome at single-nucleotide resolution. PNAS October 11, 2016 vol. 113 no. 41 11507-11512.

王孝恩,20170610