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细胞周期检查站的工作原理

投稿时间:2017-04-30 18:51 投稿人:王孝恩 【字号: 访问量:

由纤维装配压模型能很好的解释细胞周期检查站的工作原理。

一、纤维装配压水流微流体巡察机制

在同一条纤维上两个最近的粗颗粒间,装配压微水流发生来回振荡。根据微流体力学及Young–Laplace方程[1],在纤维最细的地方,产生的指向纤维轴心的Young压力最大。直径最细的部分往往成为装配压水流的汇入点,最粗的地方是水流的涌出区。汇入流中协带的结合蛋白等可溶性颗粒,通过疏水键、离子键、双硫键或空间立体效应等与纤维结合后,它就不再沿纤维表面继续流动,因此纤维最细部分的水流汇入点往往就是装配点。核小体在双股DNA梯状链上的装配就是以此原理进行的。梯形的双链DNA是核小体装配的载体和基础,它是主,组成核小体的各种核蛋白是客。一个完整的核小体完成后,它就成了双链细丝中水流的涌出点。核蛋白与胞浆蛋白最大的区别,就是它有较多的疏水性结合位点。搭便车随核蛋白一起到达核小体表面的一些非核小体蛋白,会被涌出的装配压水流洗掉。这种机制使得长长的染色质细丝上的各核小体的成分、结构及形状能保持基本相同。

染色体数目随物种而异,同一物种各细胞中的染色体数目基本恒定,高等动物中往往具有比较多的染色体数。在S期新合成的染色体,或受精卵中来自精、卵的各染色单体,都要寻偶结伴,它们识别精准,一般不会出错。其中各自的着丝粒区的非编码DNA片段,或称卫星染色质,起着指纹识别作用。同一细胞中非姊妹染色体的DNA的着丝粒区不能结合,不同物种的更难结合。这种指纹是在各物种的长期进化过程中形成的。着丝粒区非编码DNA片段的生物学意义可能重大,物种间差异越大的越难以杂交,可能就是基于此种原因。同一物种,不管个体差异的大小,同一姊妹染色体的着丝粒区的DNA片段都应相匹配,用以维持种系的继承和存在。个体差异越大的,编码的DNA片段的双股拟合度越少,碱基配对成梯形双股结构时,多余出来的圈越多,需要剪切及重组的就越多,因此就有越大的杂交优势。

整个细胞周期中的各步工序的巡错及修复机理,都是以纤维装配压水流的微流体机制进行的。

二、G1期双股DNA的巡错与修复机理

着丝粒区是双股DNA结合的基准点,也可看作它们共同的坐标原点。一对同源DNA首先在着丝粒区结合,随后许多着丝粒蛋白会与之结合形成初级着丝粒复合物。此区域就会成为双纤维中直径最大的颗粒,它马上变成了双纤维上的纤维装配压水流的涌出区。当然,非着丝粒蛋白会被涌出的水流洗脱掉。

初级着丝粒复合物的形成,就似安装了一台微型抽水机,原双纤维的四条半纤维上的各核小体的检查、装配或修复快速开始。哪里的核小体还没有装配或没有完成,它那里就会成为水流的汇入点,也即成为装配点。

从初级着丝粒复合物原点,向两边延伸,如果两条DNA链的梯形结构出现了结合错误,出现一边长一边短,长的一条必定出现圈形结构。这样的单丝片段直径最细,将成为装配压水流的汇入点和装配点,各种结合蛋白汇集。汇集成的蛋白复合物越大,受到的装配压水流的冲击越大。最后在强大的装配压水流的冲击下将会使圈处的DNA断裂,断裂后适宜的碱基配对,断头重新连接,这就是DNA分子的剪切过程。汇集的非结构性的蛋白复合物

沿整条染色质纤维,装配压水流的汇入点也是装配点,还是核浆流的活跃点。只要纤维上还有错配而没有碱基配对的地方,那里就有最细的单DNA纤维片段,就会成为整个核浆流的汇入点,那里的修复就不会停止。这就是G1期DNA检查与修复的纤维装配压水流微动力机制。

三、G1期细胞检查站的工作原理

在细胞周期的G1期,所有的双股DNA的碱基都已经形成完整梯形配对并配置适宜、成熟的核小体后,装配压水流的汇入点将移到四条的半DNA纤维的头端的双股DNA的端粒部分,如果出现一长一短的不对称情况,长股的自由端就会成为水流的汇入点,短股的自由端会成为装配点。合适的“配件”被装配,不合适的被冲走。等到短股被补够长后,双股的端粒区DNA,由其碱基顺序的特殊性决定了,端粒区将会发生折叠,形成四重区。在此过程中各种端粒蛋白也会顺便结合到此区域,最后形成直径不小于中心粒的端粒。在短股被延长期间,形成的大块头端粒复合物,就是所谓的端粒酶复合物。关于端粒的磨损与补齐,另见《端粒磨损,还是端粒缠绕阻碍了复制?》一文[2]。由于细胞的分化是以横裂方式进行,每一次分裂,都会使染色质的端粒缩短一段。在老年人中,细胞的某一染色体的端粒已经磨损至尽,不能再形成端粒复合物,所以细胞就失去了分裂的能力。

一条由双股DNA构成的染色质细丝,只有在两端和中间的着丝粒区都形成直径比较大的蛋白复合物后,细胞才会进入S期。着丝粒及端粒的大块头蛋白复合物,如何能起动DNA的复制催化作用,作者在《酶催化反应的本质》一文[3]中已有讨论。

由上述机制,还可以解释,有些细胞为什么会停留在G1期,而不能进入S期?因为当营养不足时,影响了许多蛋白质的合成,染色质细丝上不能生成块头足够大的蛋白复合物,使这些细胞不能进入S期。着丝粒和两个端粒,共三个大的蛋白复合物是DNA复制所必须的。整个细胞中只要有一条染色质丝完不成这样的任务,细胞就不会开始DNA的复制。这就是G1期细胞周期检查站的工作机理。

四、S期末DNA复制检查站的工作机理

当细胞中的每对姊妹染色质丝上都已组装了三个块头足够大的蛋白复合物时,每个复合物都是一台微型抽水机,是装配压水流的涌出点。此时,如果任意两个复合物之间的染色质丝上,存在双股碱基结合的薄弱环节,相关蛋白(例如解旋酶蛋白或DNA聚合酶蛋白)的结合,都会导致DNA的解旋。一旦解旋,单股的DNA纤维最细,马上成为核浆的汇入点或DNA的复制点。最早开始复制的为前导股,它的装配压水流首先流向最近的那个端粒或着丝粒复合物。另一股成为延后股,随后也会迅速起动反向的复制,它的装配压水流则流向与前导股相反的方向,从另上个(端粒或着丝粒)大块头蛋白复合物的表面上涌出。因此延后股的复制是分段进行的,这样形成冈奇片段。由于大块头复合物像一个抽水机,所以,只要双股解旋,出现单股纤维,复制马上就会开始。

经过复制后的部分形成四重纤维段,其纤维直径增加,不会再成为汇入点或复制点。因此,在S期,DNA的二次复制成为不可能。

在S期,只要DNA的复制已经开始,同一核内的还没有复制的DNA,就都可能成为核浆汇入及DNA复制开始的目标。

当核内所有DNA分子的复制全部完成后,也就是说都形成了四重纤维,整个DNA的复制程序结束。因为着丝粒复合物及端粒复合物的块头直径只能起动双股DNA的复制,它们还没有更大的块头,进一步起动四股DNA的复制。

只要有双股的就继续复制,都复制成了四股后就停止,这就是S期后期及G2期开始之间,细胞周期检查站的工作原理。

在G2期,在双股间的核小体不断装配的完善成熟,各核浆的汇入点或装配点在两个大块头复合物间来回移动、巡察。待所有核小体及相关核蛋白的配置都已完善后,四股纤维开始盘旋、折叠、浓缩,同时进入M期。

五、有丝分裂中期姊妹染色体分开的检查站工作原理

在中期板上,姊妹染色体的着丝点成为水流的汇入点,与微管的加端相互吸引而俘获微管。背靠背的两个着丝点只有都俘获到微管后,才能靠两边的微管水流的冲击而分开,只要分开就会向两个相反的方向移动。

20170430

参考文献

1、王孝恩.(2004)Young压力对晶核形成和晶体生长的影响. 天津化工. Vol.18 No.4 16-17.

2、王孝恩. 端粒磨损,还是端粒缠绕阻碍了复制? 中科院科学智慧火花,2016-06-28

3、王孝恩,酶催化反应的本质,中科院科学智慧火花,2017-03-17