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生物催化在绿色化学中的应用

主办单位: 中国科学院老科协 中科院上海分院
承办单位:上海市老科协中科院上海分院工作委员会
举办时间:2018-07-06       【字号: 访问量:

目录

简介
主持人致辞
主旨报告
邀请报告
讨论与交流
总结
主要专家简介:
  1. 唐圣明 (主持人),中科院上海微系统与信息技术所,研究员,材料物理
  2. 李祖义(主旨报告人),中科院上海有机化学所,研究员,微生物学
  3. 汤文军(邀请报告人),中科院上海有机化学所,研究员,有机化学
  4. (以下按姓氏笔画顺序)
  5. 丁  渝 中科院上海有机化学所,研究员,天然有机
  6. 马伟刚 中科院上海有机化学所,高工,天然有机,
  7. 王志新 中科院上海有机化学所,高工,科研管理
  8. 邓敏智 中科院上海有机化学所,研究员,元素有机
  9. 刘海涛 上海老科协副会长,高工,教育学
  10. 刘铭君 上海医药集团,高级经济师,化学制药
  11. 陈海宝 中科院上海有机化学所,研究员,生物化学
  12. 汪光裕 中科院上海微系统与信息技术所,研究员,化学冶金
  13. 张志鸿 复旦大学,教授,生物物理
  14. 张月华 信谊药厂,高级经济师,化学制药
  15. 张  明 中科院上海有机化学所,高工,科研管理
  16. 张伟琪 中科院上海有机化学所,高工,计算机化学
  17. 吴满平 复旦大学药学院,教授,生物化学
  18. 杜平中 上海医药工业研究院,研究员,生物制药
  19. 何煦昌 中科院上海药物所,研究员,合成化学
  20. 武济民 中科院上海药物所,研究员,微生物学
  21. 郑鑫森 中科院上海硅酸盐所,高工,无机化学
  22. 周涤平 上海工业微生物所,高工,微生物学
  23. 施宏基 上海特种设备监督检验技术院,教授级高工,电机制造
  24. 高培德 中科院上海微系统与信息技术所,研究员,表面物理化学
  25. 雷肇祖 上海工业微生物所,研究员,微生物
  26. 戴志强 中科院上海药物所,研究员,药理学
展开

【简介】

 

化学工业导致的环境污染是人类健康生活的大患。生物催化是在化学反应的源头解决污染的问题,是实现绿化化学的方向,业已在药物绿色工艺中得到应用。本次学术沙龙旨在提供交流生物催化技术的平台,並就药企与研究所面临的的困难以及政府在科研导向和监管方面的主体责任作探讨。

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【主持人致辞】

 

唐圣明:当今化学工业向大气、水和土壤等排放了大量有毒、有害的物质。绿色化学研究主要是围绕化学反应、原料、催化剂、溶剂和产品的绿色化而开展,以减少向环境排放废物,生产环境友好的产品。生物催化是指利用酶或者生物有机体作为催化剂进行化学转化的过程。由于生物催化过程具有高效、高选择性、条件温和、环境友好等优点,因此成为实现绿色化学的重要方法,也日益用于药物绿色工艺。环绕上述主题,今天的学术沙龙有两个精彩的报告,报告结束后进行自由讨论,希望各位专家畅所欲言,发表真知灼见。发言的时间每人5分钟,时间自己掌握,谢谢大家。

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【主旨报告】

 

李祖义:生物催化在绿色化学研究中的应用

我的报告分四部分:1)化学工业对环境日益严重的危害性。据Science杂志2015年报道,海洋塑料垃圾每年新增8百万吨,太平洋出现的塑料垃圾群岛面积有三个法国大。我国市售海盐每公斤含塑料微粒550-681个。1993年,美国仅按化学工业 365种有毒物质计,总排放量为 30亿磅。1992年美国化学工业的费用,包括废物控制、处理和埋放 ,环保监测、达标 ,事故责任赔偿等, 化了1150亿美元,清理已污染地区又花去 7000亿美元。从环保、经济和社会的要求看,化学工业不宜再承担使用和产生有毒有害物质的费用,需要研发从源头上减少和消除污染的绿色化学。

2)绿色化学应运而生。美国 1990 年通过的“防止污染行动”法案中首次出现了“绿色化学”一词。绿色化学的核心观点是利用化学原理从源头上减少和消除工业生产对环境的污染,反应物的原子全部转化为期望的最终产物,所以“绿色化学”又称作环境无害化学。绿色化学研究主要是围绕化学反应、原料、催化剂、溶剂和产品的绿色化而开展,一方面遵循绿色设计的原则,即充分利用资源和能源,采用无毒、无害的原料,在无毒、无害的条件下进行反应,以减少向环境排放废物;另一方面遵循原子经济的原则 ,实现“零排放”;生产环境友好的产品。1994年我国启动“环境友好石油化工催化化学与化学反应工程”,开始将绿色化学的基础研究作为支持的重要方向。美国在 1995 年设立“总统绿色化学挑战奖”,这是世界上首次由一个国家的政府出台的对绿色化学实行奖励的政策,旨在促进防止污染和工业生态平衡。

3)生物催化技术的崛起。生物催化是指利用酶或者生物有机体(细胞、细胞器、组织等)作为催化剂进行化学转化的过程,这种反应过程又称为生物转化。生物催化通常有 2 种催化模式,一种是在液相中通过游离的细胞或酶催化,另一种是采用固定化技术将酶或细胞固定在惰性固体表面后再进行催化。由于固定化可以使酶或细胞的稳定性增加,易从反应系统中分离,且易于控制,可循环利用,并且便于运输和贮存,有利于自动化生产。自 20 世纪60 年代以来,越来越多的固定化催化被广泛应用在工业生产、化学分析和医药等领域。由于生物催化过程具有高效、高选择性、条件温和、环境友好等优点,因此成为可持续发展过程中替代和拓展传统有机化学合成的重要方法 。生物反应过程多以光合产物-生物质为原料 ,这些物质是一种取之不尽的再生资源 ,再生资源的利用可逐步减少对终究会枯竭的矿物资源 (石油、煤、天然气等 )的依赖 ,而且生物反应过程产生的废弃物危害程度一般较小 ,生物反应过程本身也是环境污染治理的一种重要手段 ,在处理各种废弃物时往往还能获得有价值的产品 (燃料 ,化工原料等 )。因此,生物反应过程体现出原料绿色化 、反应绿色化及产品绿色化,以生物反应为载体的生物催化是名副其实的绿色科技 。

4))生物催化在绿色化学中的应用。手性是安全性和药效的关键因素,生物催化是获得手性药物和中间体最有前景的手段之一。美国辉瑞公司利用酶催化技术生产降血脂药阿划他汀。利用苹果加工过程中的废弃物-苹果籽粉作为天然酶源可以有效合成红景天苷等一系列天然糖糖苷产品。最近,美国和欧洲的法律规定,“天然”香料只能用物理过程从天然原料中萃取,或用酶/微生物工艺制备以区别“拟天然香料”。生物催化业已成为化学品合成的支柱之一,可以生产有特殊功能、性能、用途和环境友好的化工新材料。

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【邀请报告】

 

汤文军:科技创新和药物绿色化学

中国五千年文明史,从丹药、中草药到青霉素疫苗,再到青蒿素里程碑的工作是值得骄傲的。目前中国原料药产能和出口规模位居全球第一,医药市场规模已位列世界第二。但仿制药前景堪忧,原料药产业结构面临急剧调整,环保方面、节能减排、仿制药质控方面的药物一致性评价要求,对于每一个企业来说都是非常严峻考验。世界在变化,变化是常数。如何适应仿制药或者是新药研究的变化?唯一的途径就是科技创新和药品绿色工艺,完全的仿制如今已没有出路,绿色工艺可以使药物的质量更高、成本更低、环境更友好。我们在药物工艺上做了三件事情:

一、发展更简短、经济和绿色的工艺路线。 对于治疗心血管阻塞和心绞痛的药物NHE抑制剂,老工艺路线需要14步,总收率17%;我们通过对分子的剖析,新工艺只用了5步反应,收率达到43%,成本和污染降低80%,三个月实现3.4公斤价值的工作。再比如说二型糖尿病治疗药11β-HSD,药物分子非常复杂,原料药物分子要实现15步反应,我们采用新型环和反应和高效不对称氢化反应,达到总路线7步,收率38%。免疫抑制剂 Dalesconol A 过去仅有一消旋合成报道,需要17步,1.8%总收率;我们首次采用对映选择性合成,达到了9步,12%的总收率的克级规模制备。

二、探索更高效的催化剂和催化反应;探索更高效的催化剂和催化反应的方向是不对称催化,不对称催化中的核心问题是效率和选择性。在过去将近五十年的研究中,我们发展了有机磷配体概念,它有非常好的物化性能,能系统调节配体的电子和空间效应。举个高效偶联例子,以前的工艺中我们需要0.2%催化剂,我们用N法则配体需要0.002%,过去一年需要3千公斤催化剂,后来只需要20公斤。这里最关键的问题是配体上面加了环以后更加稳定,而且让催化效率非常高。除此以外,我们发展了独特的配体,可以用在手性药物合成方面,用在三级醇的高效合成上,形成了艾司西肽普兰的高效合成。对我们男同胞来说有前列腺炎的抑制作用。

三、挖掘更强大、条件温和的合成方法。发展更强大、条件温和的合成方法,需要高效的合成策略,更需要能通用的反应。以前很少实现在分子新药的研究上,关键没有能力实现分子的高效合成,与传统的消旋合成功能完全不一样,现在我们能够高效实现不对称偶联构筑手性天然药物。最近我们做棉酚立体选择性合成,原来的合成方法,要17步合成半棉酚,总收率9%。现在我们在实验室研究过程中采用高效的芳基烷基偶联,只需要6步,就实现半棉酚结构。这些方法对于新药研究或者工艺上我们可以有很大的促进作用。

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【讨论与交流】

 

雷肇祖:说起绿色化学我觉得我们的情况很严重,问题很大。生活在中华人民共和国的土地上,我们都受到三大包围,一个就是空气等环境污染,还有土壤和水质的污染,这三方面的问题对我们的生活造成很大的影响。现在我们吃东西都怕。我家以前吃比较纯净的盐,说有添加剂,我不太放心,就改吃粗一点的海盐,结果今天我听到说海盐里边有那么多的微塑料。还有刚才的图片说了英国女王她最近在微信中间向塑料吸管宣战,这样一个温文尔雅的高龄老太太要向塑料圈宣战。塑料污染实在非常触目惊心!

什么时候可以用到生物降解的塑料呢?这是我们最终的目的。我们工业微生所接触乳酸比较早。乳酸有两个异构体,D乳酸和L乳酸。上世纪二三十年代发现乳酸可以聚合,当初认为聚合不好,为什么呢?它很脆弱,它非常的容易分解,派不上用场。上世纪七八十年代发现这是一个好的性状,因为它有生物可降解、环境友好。基于这样的特性,人们拼命地想办法把它聚合起来,分子越大越好,可以做生物的植入体和医药骨骼等。问题是商家的要求成本越低越好,质量越高越好,而我们从乳酸聚合成聚乳酸要求乳酸非常纯的,要降到比塑料的价格低,这是一个难度。另外一个难度就是乳酸要用到淀粉,淀粉就是粮食,这又是成本的问题。最近我们工微所下属的生物技术公司技术上有一点突破,把成本降下来。另外,我们不用粮食而用其它生物质地做乳酸。据联合国的估计,全世界的生物质有50亿吨各种各样植物、废物等等可以用起来,那是无限制的。聚乳酸商品化后,有了很大的产量,成本会大幅下降。李教授说在日本的爱知世博会上已经用了真正的可降解的东西,我们可惜还是口头上的,希望政府切实把这项工作抓起来。

张志鸿:今天参加会议给我带来很多的启发和科普性,特别李教授讲到土壤的污染以前很少考虑。我想提个问题,怎么样在绿色化学里构建我们的绿色的家园?除了空气污染、水污染、土壤污染,我们一半的时间都是待在建筑物里边,就是我们所住在的建筑、家具,是我们密切接触的,这里面我想肯定也存在不少的污染的问题,在这个里面有没有我们的用武之地?最简单的是现代家具如何消除大家的危害等等?

汤文军:家具要用到我们现在讲的很多黏合剂,黏合剂材料要更加绿色环保。生物质材料肯定是绿色的,黏合用什么的材料是一定非常重要的问题。我们的日常生活中,涉及绿色的化学问题太多了。说到底还是科学分析要从原料出发,什么样的材料对人体有健康积极的意义,我们就应该去发展有一些可持续发展的东西,无论是工艺、技术方面的,可以为我们的日常生活提供许多帮助。

李祖义:原来我们老祖宗的生活方式都比较简单,现在看来都比较健康。自从化学化工出来了以后,物质丰富了,但对环境污染却是很大的。要是回到原来老祖宗的生活方式,有的倒反比现在好。以前你的家居都是松木杂木的,现在你说家居都是胶合板,原来都没有,所以时代的发展有好的也有坏的,这是比较矛盾的。生物技术的应用到现在为止还是一个开始,一定要在成本上和化学上要比得过才有发展的潜力,否则要发展的话很困难。刚才讲的聚乳酸也是,我们国家搞的很少,就有成本的问题,你跟化学塑料包装还是比不了。消除家具污染这个问题随着生物技术的发展推广,前途是有的,有一个过程。

刘铭君:化学合成药在药物领域是大头,尽管对化学药也有观点不一的评价,但是现在咱们也得承认我们国家人民的生命延长了那么多,实际上和我们医药领域的发展分不开。我长期在药厂搞企业管理,现在的制药企业最大的问题是我们的新药创制和研发实在太差了,太急功近利了,要么国外引进。老百姓知道进口药物那么贵,得了大病以后倾家荡产。我们自己研发的一类新药屈指可数,而且有些产品研发出来也不能成批生产。我们厂研发的一类新药利福喷丁,一周吃一次就可以,但是卖不掉,我们花了那么大的力气,科研人员好不容易搞出来,结果没有在临床上得到很好的应用。还有比如说手性药物,实际上这个领域我们国家研发也有四五十年的历史,真正运用于临床也有二十年的历史,但是这一块我们觉得的现在还是不够。口号讲的很好,化学出好药,制好药,是这么回事,临床效果怎么样关键是药物本身,如果药物本身手性L有用D没用,混在一起吃疗效肯定有问题。所以我就觉得俩位专家的团队真的是对我们社会和制药领域来说非常好,不知道你们现在和上药集团有没有合作,我建议下回我给你们牵线,以前中科院药物所和我们关系好得不得了,他们不要钱,都是这样合作的。现在都讲钱,我们要反思,科学家的科研成果要转化为生产力为社会所利用,这是非常重要的。

吴满平:我是搞生物化学的,搞疾病发病的机理方面,但是我对于环境的保护、卫生方面我一直非常关注这个领域。随着国家的发展,环境污染加剧。以前我们国家不太重视这方面的问题,只关注国民经济GDP高就觉得很好。于是问题出来了,各种各样疾病发病率越来越高。现在才开始重视,实际上存在大量的问题。 前一段时间,全民都在议论纷纷的两大问题,一个是塑料袋,塑料袋越来越普遍,我们国家10年前就颁布了“限塑令”,虽然在控制,但还是大量地流出,你到小商店去买早点都是一个一个塑料袋。另外一个就是地沟油的问题,地沟油困扰了很久,老百姓都怕了。随着工业发展和人类生活水平的发展,许多新品种新东西会有两面性,比如一个药物可以治病也伤身,问题是怎么处理?像地沟油,我看到的报道,已经可以生物处理,可以用于汽车,类似于替代汽油,这是国家非常好的发展方面。 还有塑料袋的处理,可降解的塑料袋讲了很多年,怎么利用这里可能还存在现在成本比较高,但是一定要沿着这个方向去做,努力改编工艺使得成本降低,能够广泛地推广,这个方向肯定是没有错的。

我们院里以前合成药物,走进大楼走过就是一股污染的味道,我们教研室的退休老师是发生癌症死亡率最高的。他整天接触,后来我们进行了改造,但是进去还是一股污染味道。 所以怎么样在化学合成方面采用绿色的工艺去减少污染?今天我第一次听到可使用各种各样的配体,虽然我不搞这个领域但是我平时也蛮关心的,听了以后收获很大的。

邓敏智:汤教授秀了一些他的工作,他设计合成了很多的配体用于药物合成,与原来的合成路线相比,减少了3倍,成本和污染价也降低了,绿色工艺确实好。

我有个问题,你合成了好多的配体,二三十种,我觉得可能空间密度大了,就能够有高效偶联可以做,还有我想芳基、烯基容易偶联,对于仲烷基成功率高吗?我对你那个东西很感兴趣,觉得很有发展前途,你已经领先在药物绿色工艺上成功改变原来的路线,是不是还能够在更多的药物工艺上再扩展?另外,原先三维药厂与我们有机所有合作,但是我们现在所企联合越来越差,这是一个严重的问题。我觉得我们国家要各方面赶超应该加强联合。

吴满平:我们国家的新药研发为什么造成这样的局面?跟国外的比实在是没办法比,差距太大了。你看国外研发的新药的重点都是企业,研发的资金大概占收人的30%-40%。我们国家企业都是很小的,企业没办法投入大量的资金。我们国家的新药研发都是在研究室、高校,高校和研究所。经费哪里来?从国家的自然科学基金或者是专项基金,少得可怜,临床前研究有这么多阶段,这么点钱怎么能完成?而且转让过程一直有问题。我搞的几个产品和一类新药,都是到了后来企业不肯干了,因为需要比较大的投入,它没办法再投入。所以研究所、高校很少通过与企业单位的合作完成这件事情。这个问题不解决,我们新药的研发速度永远赶不上西方国家。不是我们笨,是我们的制度已经形成了,体制有问题。

邓敏智:我一直有个问题,印度为什么做得比我们好?

吴满平:印度和我们国家完全不一样,我们国家仿制能力很强,但专利把中国套住了,到现在为止美国还在骂中国不遵守专利。印度没有这个问题,所以不是讲印度比我们强,它做出来的药仿制没有这么大的成本,药品的价格自然要低很多。我们加入了WTO以后,要等专利二三十年到期了再仿制,这时候再做太晚了。

刘铭君:上海的医药企业以前主要受到三废治理方面的约束,上药集团下面的化学合成药厂大多数都关掉了,特别是前期的合成部分,目前基本上只有精制还留在上海。另外,因为化学合成效益没有制剂效益好,所以重点放到了制剂。现在吃到苦头了,好药人家不卖你了,你原料药不搞,人家发明好的原料药怎么会卖给你制剂厂呢?我们国家最大的是体制机制问题,我们还是有很多的能人,但国有企业的领导都有任期,做得好的提升了,人走了,前任的事情后任接上来是新官不理旧账。现在企业家很多都搞年薪制,真正有长远打算把企业当作事业干的也有,但是不多,因为总想在自己的任期里尽可能地把业绩体现出来,坐在位置上怕交不了账。他抓什么呢?首先是抓市场的,市场销售见效快。投一个新药没有十年不行,人民币没有几个亿投下去不可能出来新药。急功近利怎么行,这种体制肯定不行,没有长远打算。

陈海宝:现在我们大气污染、土壤污染、水污染是从上到下的污染。现在大气污染看来有办法解决了,李克强到日本参观发现新能源车已经逐步产业化,如果这个在全球推广,那么汽油污染的问题就不存在了。还有烧煤的问题,三四年左右,我觉得可能在全球范围内也要解决。水污染,特别是塑料,这是一个非常严峻的问题。现在还在不断地增加,我们每个人都在用,每天都在用,前景怎么样?乙烯和乳酸这个原料两个没办法比,这个怎么办?我在大学里学化学,在有机所搞生物,后来派去美国学基因工程,后来一直在所里搞基因工程。今天听两位教授的报告,生物催化利用酶可以发生很多化学反应,低效可以改为高效,现在已经有了一些成功的例子。我觉得对我有启发,怎么样来改造一些酶,使它更有效?更能够发挥作用?这个就牵涉到蛋白质酶还有不够完善的地方,要进一步改善得更好。这个说起来容易做起来难,估计没有10-20年的话拿不下来,但是如果拿下来的话成本也不会太高。如果把酶改造好使之成为有效的催化剂,生产相对来说比较简单,现在用基因工程的方法来讲比较容易,而且比较稳定地可以得到。在生物催化和绿色化学的这个领域里基因工程是大有用武之地。我想以后有机会在这上面多花功夫,怎么样改造一些酶使之成为有效的生物催化剂,当然,对这个题目科普一下也是可以的。

王志新:1990年前后,我们所在湖州有个合资企业,外方进来以后,把厂区租下来以后,对表土30公分的深度,请第三方检测土壤污染的情况是怎样的,污染情况不能超过他接受的指标,今后归还也要保持不变。当时就觉得他们对环境保护非常重视。至于讲到我们现在受到体制方面的制约,我觉得确实是国家层面需要重视的问题。当年,我们有机所通过实验厂的中试再发展,这是非常好的环节,现在实验厂不知道到了什么地方去了,因为上市了以后把股权全部卖掉了。另外,药物的提效开发不仅是化学合成,实际上中药也有这样的问题。最近一个中药现代化报道,一个团队由华山医院一些教授领衔,用现代化学做研究,本来有十几味中药组成的,研究发现这十几味药有的并不是必须要的,最后改进了处方变成了七味,这个药进入了美国,通过了FDA,因为它有现代化的化学工作跟上去了。得诺贝尔奖的青蒿素实际上是中药西做,现在还做了一些青蒿素的衍生物,已进入临床试验。发扬光大我国的中医药遗产,还有很多有意义的工作可做。

周涤平:听了李教授和汤教授的发言很受启发,希望李教授可以把你今天讲座的内容整理下来,在我们的杂志上发表一下,起到更大的推动和绿色化学的科普作用。塑料垃圾是化学工业发展导致环境污染的典型例子,海盐里已经有大量的塑料微粒我第一次听到,非常震惊。从长远来说,塑料制品的使用和停用终究取决于人们的理念。如何引导人们在追求方便的同时提升环保意识素养,进而改变消费习惯才是终极的解决方案。只有当全社会的环保意识都更新了,才能直接有效地解决“白色污染”问题。我们的专家在报告中引用了详实的资料,图片丰富多彩、形象生动,许多内容深入浅出,是极好的科普素材,适宜在更大、更广的范围进行宣讲,使绿色化学的环保理念深入人心,发挥潜移默化的作用。

施鸿基:最近看了霍金的遗言,地球再这样发展下去地球就消失了,我担心我们人类好像防不胜防。尽管有李教授、汤教授这些大将在防,但不能把所有的问题避免。最近我到了江苏省污染密集的地方去,他们企业的股票天天跌,说正在治理。我也给他们出了点子,是不是可以以收买的方式,集中焚烧垃圾,生成化肥甚至什么中间体。当然最难弄的是其中的二噁英,要请李老师这样的科学家帮忙,可是他们的领导不听。所以我认为单单有方向和办法,没有领导的重视还是不行。 中国很大,这里的问题解决了,那里的问题出来了,但逃避肯定不行。

张月华:讲到塑料这个问题,我觉得这里比较多的是管理问题。说它在太平洋堆积成岛,如果不让它到海洋里去不就可以了吗?它们不断生产出来,说明这个阶段使用上还有需求。目前生物可降解塑料还不能完全替代一般塑料,在这个过度期间应该加强管理。还有就是要想出新的办法把100年才分解提前的塑料分解掉,这个是不是也是科研单位要做的工作?报告里讲到手性的问题,可以用的药比例怎么这么小?刚才李教授讲的500多个药,只有 7个是手性拆分的。我们做药的企业也要做药的结构,药研所当然在做,企业难道不应该做吗?

汤文军:中国的药厂没有自己的研究员,因为以前我们没有钱,现在慢慢也有人做,小公司也在做新药研究。研究所把一期二期三期临床研究卖给小公司,不同的形式新药开发都在进行。新药的研究以后肯定是常态,至于能不能实现像国外这么多的归併出来大药厂不敢肯定,但是我们国家在转型,国家现在也知道基金下来也不是说直接给科研单位,而是和药厂挂钩。

杜平中:从药物整个合成来说,生物制药在药物当中的比例占得比较小,在10% - 20%左右,大部分是化学合成,化学合成可能有污染及环境问题比较大。生物催化方面,虽然我们知道酶的反应比较温和,效益比较高,但是真正使它产业化难度也相当大,绝对不是教科书上讲的做一下就可以达到。因为我们单位搞了好几个生物催化项目,能否在国际竞争中站住脚是很大的问题,最后要能够在市场能够站得住,还需要不断提高。国外的药很贵,一旦工艺成熟产业化就大幅度下降,整个药费就降起来了。讲起来很容易,但是要突破原有的工艺要花很大的力气,特别是在市场经济的情况下,我们研究所现在企业化了,要承担企业化的费用,每个课题压力非常大,一个课题要搞五年、十年,对这些事不大容易得到支持。我们的药物研究所方面,总的来说,规划应该长远一些,特别是像生物催化,需要比较长的时间才能够取得成功,整个药物的规划部门能够给予足够的支持,我们才能够在生物制药方面有所突破。

丁  渝:今天的主题是绿色化学,以前没有讲过绿色的问题。以前为什么不提这个问题?因为量很少,也没有注意到严重的污染问题。随着化学工业的发展,人类生活水平的提高,化学产品越来越多,危害性也越来越明显。譬如农药对环境污染造成生态失衡的问题,化学和化工产品污染造成的影响引起了重视,就提出了绿色化学的课题。这个问题,要从两个层面来解决,首先要更深入地了解化学变化里面的实质,就像刚才汤教授所做的那些工作,在化学变化上我们是否能够控制好,就是从更基础的层面来展望它的规律,努力做到我要什么就生产什么,让它的变化沿着我们希望的途径来解决,这就是我们有机所、偏重于技术的研究机构的研究人员,要向更基础的层面研究化学变化,这也是化学本身将来发展一定会走的一条路。我们要有信心,化学还是要发展的。当然有一段时间。化学已经是人人都怕的,即便是偶尔接触化学。我知道美国有很多人甚至于不愿意学化学,在美国的化学系里大部分是亚洲人研究生。但是化学是必不可少的,既恨它还得爱它,它给你提供了丰富的产品是无法割舍的,这是搞化学人员的感受。解决绿色化学的一些问题,还是应该要有这个信心。我一直觉得有机所以前是偏重于搞基础研究的,当然也想与实际应用方面相结合,但是有一些困难。我们的研究人员对实际应用方面不太了解,目标不明确。你的应用到底要解决什么问题我们不太明确,我们比较明确的是发表文章,在学术上有新的成就。至于在应用方面到底有什么问题需要我们去解决並不清楚。企业方面也缺少领军人物,知道困难在什么地方,但是不知道在我们国家、我们的研究人员当中,那些人可以帮助我来解决问题。国外大企业大药厂有很高层次的科学家或者药学家、他们知道自己的企业存在什么问题,也知道现在的学术界高屋建瓴,有那些人搞什么工作,可以解决什么问题,可以把他招来。我们的企业里有没有这样层次的科学家?所以这件事情是要两方面的结合,我们双方都要努力。像现在的“恒瑞药业”搞得很好,有自己强大的研发队伍,一类新药从基础做起,进入临床一期、二期、三期,直到药品上市。“药明康德”则是另一种类型,它和一般的药厂不一样,以合同委托研究为主。企业提出问题和课题来,可以委托“药明康德”来帮助解决。现在我们有药明康德这一类上市公司好几个,不止一个。“药明康德”和“恒瑞医药”的运作模式对研究所和企业均有借鉴意义。

邓敏智:我们药厂的体制机制确是个大问题。药明康德它接的任务都是国外的,没有一个是国内的。我们的药厂体量都不大,搞研发拿不出多少钱。产品研发不会去找药明康德。国营厂长只考虑几年,因为他当领导就这么几年,4-5年以后的事不会去考虑。我们的科研所搞新药研发也缺钱,评价体系以出论文为主,对药厂的需求了解也不够。实际上,我们有机所、药物所的研发力量比药明康德强得多。药明康德2000年刚成立,公司副总裁曾在有机所课题组实习。我们的差距的在哪?我们的企业为什么难以发展壮大?当厂长的人有5-10年的打算吗?企业的长远发展如与个人关系不大,只寻求眼前利益,那么企业必然难以发展壮大,有时甚至还会给贪污犯提供了平台。

张  明:记得上世纪80年代,就提到土壤污染的问题,现在的情况有所改变,有所改善,还有待于进一步解决。说到底还是体制上的问题,许多问题的解决,靠企业还有一定的困难,许多问题主要还是要在政府的层面上来解决问题。今天沙龙参加者大都是退休的老同志,谈的问题都能联系实际,但问题提出来后,怎么解决?我希望能反映到上海和国家管事的领导那里,要由他们来解决。

戴志强:我们的化工制药企业的现状,离绿色还很远。原因是多方面的。首先,我觉得新药研发与后期工业生产有脱节现象。候选化合物发现和原料药的工业生产是新药研发两个密切相关的环节,目前的药物化学科研人员往往在新药发现阶段忽视了后期工业化生产中可能产生的问题。活性化合物从实验室小试走向中试放大生产,常常会因毒性杂质残留、环境污染等问题难以继续开发。因此,如在药物发现阶段,我们科研人员就把绿色化学工艺的攻关前移,研发出绿色安全的药物,就能从源头上解决“先污染,后治理”问题。 然而,由于新药研发的艰巨性,一个一类新药上市要化费10多年时间,10多亿经费。科研人员往往是心有余而力不足,首先考虑的是药物的临床有效性和安全性,而不是工艺改良,解决产业化带来的环保问题。这种情况要有大的改观,,就需要宁静的科研环境和宽松的创新文化,这是中国几代科研人员的心声和的愿望。

其次,目前生物催化技术应用通常诞生于药物产业化的二次攻关。这方面有成功的例子,(譬如降血脂药辛伐他汀,系海正药业与中科院青岛能源所合作完成),但並不普遍,这与企业主动性、积极性缺乏有关。我国的医药企业整体清洁生产水平不高,管理层的认识仍处于应对检查,满足现状,经费投入上严重不足。据美国福布斯的最新数据,中国最具创新能力药企恒瑞医药,2017年的研发投入只有17.6亿人民币,全国4300多家药企体量都不大,研发总投入是5百多亿,还不及瑞士罗氏药厂一家的研发投入。从”十一五”起,我国启动“重大新药创制”专项,国家安排专项投入10亿元左右,支持300多个化学药;“十二五”是22亿,支持600多个化学药,落实到每个项目是5年3百多万,对于新药研发需求来说只是杯水车薪。投入少,必然产出少,去年全球一类新药上市120个,我国只有一个埃博拉病毒疫苗。

最后,就是国家对药企监管严重滯后。目前国家有《大气污染物综合排放标准》(GB16297-1996)和《恶臭污染物排放标准》(GB14554-93);地方标准方面,仅有上海市、浙江省出台了《生物制药行业污染物排放标准》(DB31/373-2010)、《化学合成类制药工业大气污染物排放标准》(DB33/2015-2016)。总体上看,国标並不能复盖制药行业的特征污染物;对甲醇、苯、甲苯、二甲苯、氯化氢、恶臭的限量比较宽松,难以倒逼企业推行绿色工艺、有效控制污染物的排放。

综上所述,生物催化在绿色化学、绿色药物工艺的应用不单纯是技术问题,化学制药业的健康发展离不开与环保有关的制度和政策的引导,政府部门要切实参与,要接地气,为企业和科技人员排忧解难,才能促进绿色化学制药业的良性发展。

刘海涛:老科协去年开始举办学术沙龙,今天是第四期了,这种形式很好。我听了二个报告,涉及内容重大,很受益。今天到场的高校、科研所和企业的专家也发表了许多真知灼见,对我有启发。我谈两点:1、制度创新比科技创新更重要。上海的医药研究力量很强,有中科院药物所、有机所,还有医工院、许多大药厂。但出的新药很少,医药产值也上不去。本世纪初,我主持过“科学论坛”,就提出过体制问题。18年过去了,体制问题仍没解决。这次沙龙提出这么多真知灼见,把问题反映上去,希望能起到促进和推动作用,就是老科协的贡献。2、我们大家都受益于化学,也受害于化学。生物催化催生的绿色化学成为少害少毒,使绿色化工减少对大气、水和环境的污染。顺着这个思路,本次沙龙提出推广可降解塑料等建议。我们看到了问题,提出了问题,而且评估了解决问题的方法。我们可以把这些想法梳理一下,提出在2015或者2035年实现的途径,这是非常积极的,是老有所为。

马伟刚:我在有机所的最后10年是在张江做实验。实验所用的试剂回收率低,大多往下水道倒,环境污染严重。问题主要在监管。每次上级有关部门来检查了,有人会事先通知,作好表面文章。这种自欺欺人的现象比较普遍。化工行业历来是污染大户,大型企业还好,大量小企业由于监管不力、设备落后和地方保护等问题,使得化工厂周边污染很严重。绿色化学是化学工业的方向,能从技术上解决化工企业对水源、大气、地表的污染,是解造福子孙后代的事,是可持续发展的保障,是在化学反应的源头解决污染的问题。这比产生污染再治理更环保,更有前途。以前我们在合成反应中用的比较少,大部分的反应都使用有机溶剂,回收成本也比较高。有些反应能找到好的催化剂或有生物活性的酶,就可以使反应变得非常环保,成本也很低,也没什么污染。对企业来说可能有吸引力,他们考虑更多的是生产成本。当然,监管还是要化大力气。

张伟琪:开发和生产绿色产品非常重要,是今后发展的趋势。人们需要的产品是在使用过程中和使用后不会危害生态环境和人体健康,产品具有合理的使用功能及使用寿命,产品易于回收、利用和再生,报废后易于处置,在环境条件下易于降解。我国在制定经济发展目标和政策时,应充分考虑环境问题。让这些经济政策既能带来经济效益又不损害环境,促进国民经济的可持续发展。反之,如果可能带来环境损失,就需要调整计划,以便抵消这些损失。我们只有坚持“经济建设、城乡建设和环境建设同步规划、同步实施、同步发展”的指导方针,才能实现人口、资源、环境与发展的良性循环,给子孙后代创造更好的生存和发展条件。

我以前在有机所的计算机化学实验室工作。为85年回国的法国国家博士袁身刚做助手。记得当时做的结构性质相关系统,就是用数学模型来预测化学结构相关性质和合成路线预测,为化学分子模拟等系统服务,对化学研究工 作引入计算机辅助设计等的重要性有比较深刻的认识。我希望在我们今后的化学研究工作中引入人工智能计算机系统,让人工智能造福于我们的科研人员。

郑鑫森:传统化学的反应过程通常需要高温、高压、强酸,强碱等苛刻的反应条件,且能耗高,产率低,生产过程排放的毒、害废物严重。上世纪90年代,人们提出了绿色化学的概念,开展了大量的研究、设计,实践和推广工作,期待用绿色化学解决上述问题。就以自己目前接触较多的光学(功能)薄膜材料以及光学(功能)薄膜的研究、制备来讲,同样需要绿色化学的介入。例如,与环保工作有着密切关系的、具有自清洁功能的疏水、疏油薄膜材料的研究开发中,大量用到氟化物和氟硅烷类的材料。此类材料制成的疏水、疏油薄膜的性能很好,市场前景很好。但是,此类材料的制备过程以及疏水、疏油薄膜的成膜过程中,都会碰到氢氟酸废液,氟蒸汽排放的问题。而这个问题的存在,就严重的制约了此类材料的使用和推广。因此,想乘此机会,向与会的专家、教授求教:有什么好的方法解决氟化物制备,氟化物薄膜制备过程中的氢氟酸废液,氟蒸汽排放的问题。

汪光裕:绿色化学是化学工业的一次重大革命。我们从事的硅和化合物半导体材料产业,长期被人们认为是高污染和高能耗,但这些半导体材料又是当前信息产业和能源产业必不可少的重要基础材料。近年来,我们通过科研一直在向绿色化学的方向努力。

现代生物技术包括绿色生物制药术、绿色农业和食品加工生物技术和环保生物技术等。现代生物技术涉及的生物反应过程实质上是利用生物催化剂从事生物技术的生产过程。若以微生物、动植物的活细胞作为催化剂,称为发酵工程或细胞工程;若以游离酶或固化酶作为催化剂,则称酶反应工程。前者实质上是以活细胞内部的酶起到催化作用。因为酶是一种高度活性、高度专一的生物催化剂,生物反应通常可温和的条件下进行,从而生产设备比较简单,能耗比较少。

我比较感兴趣的是,农村中桔杆焚烧改成生产生物燃料石油,生活垃圾发酵制成沼气等,即变废为宝,生产再生能源,造福人类。我也很关心绿色食品和绿色制药(包括保健品,如白黎露醇、蝉虫草、黑蒜、益生菌等),它要求生产地环境绿色(不受污染),不使用(或限制使用)化肥、农药、兽药、饲料添加剂、食品添加剂,并按有机生产方式生产,做到“从土地到餐桌”全程质量控制。但应该有检测手段和评判(A或AA)等级标准。我对生物化学改善环境也很感兴趣,比如据报导,通过基因工程培育出的“超级细菌”可以吞食转化汞、镉重金属杂质,分解DDT等有害物质:新疆建设兵团的生物降解塑料地膜,减少环境污染。绿色生物化学及其产业是关系到国家发展与未来国际经济地位的战略性新兴产业,但目前我国的产业影响力仍非常有限。

武济民:当今,人们生活在化学时代,化学学科是人类用以认识和改造物质世界的主要方法和手段之一。现代生物科技的发展,促进人类对自身认识不断深入,基因组学,蛋白质组学,代谢组学、酶工程、生物转化技术等等,化学知识与技术深入生命科学的方方面面,时时刻刻都在产生新的创新知识。近年来我关注较多的“功能农业”,把食物功能提高到预防疾病、健康长寿的作用,为缺硒人群科学补硒。在富硒技术中形成“三微”概念,即在缺硒土壤微环境中,人为施入微量硒元素,在微生物作用下发生生化作用,容易被植物(如玉米、西兰花等)根系吸收,进入植物体内代谢合成为硒代氨基酸、硒蛋白等植物有机硒,表现出明显的保健防病作用。现实渴望化学发展健康、无害,也需要更多的化学家及化工技术人员深入研究“绿色”植物及看不见的微生物,这里有无限的生物转化学问,有很多有用的物质和机理,从而走出“歧途”、真正让化学“绿起来”,更好地满足人们对美好生活的要求,过得幸福快乐。

高培德:我们去年举办的《绿色环保、生物修复土壤》学术沙龙中,已经谈到绿色化学的重要性。生产环境友好的产品,减少向环境排放废物,实现“零排放”等是我国当前十分重要和紧迫的事。上世纪70年代我参加从事钛合金的研制,用直拉法熔炼钛合金,一次用10瓶苯或四氯化碳清洗坩埚,由于当时不知道苯的毒性,不懂得防护,至今熔炼组3位同事已经去世2位。所以,提高绿色化学的全民素质,特别是要普及从事冶金、电镀、造纸、化工等有关行业的操作人员的环保意识,规范企业有关操作。

上世纪下半期兴起的生物催化技术在石油炼制、大宗化学品、高分子聚合物、医药、食品、农用/日用化学品和环境保护等领域获得了较广泛的应用。绿色产品包括海洋船舶防垢剂、低毒杀虫剂、漂白活性剂等。这里汇报2件与我所有关的事:1、生物催化在微型电池中应用。2、生物芯片。我所自从2001年改名微电子系统与信息技术研究所起致力于新型微镍氢电池、微锂离子电池和微燃料电池等的研究。据《Science》网络版2006年4月6日介绍,韩国科学家南沂兑等3人研究组开发出,利用M13噬菌体具有自组装和集成的特性,作为模板组装贵金属纳米线,用作Li离子电池阳极材料,结果发现电池容量大幅增加,可达到原来的3倍以上。这种病毒电池更加轻薄、透明,能被编织到织物里,可长时间使用。

何煦昌: 第二次世界大战后,化学工业得到了迅猛的发展,但有较长时间很少关注其对环境、动植物和人类的安全与健康的影响。

在化学产品中,农药杀虫剂是污染重点。历史上DDT 是有效的杀虫剂,上个世纪60年代发现它在环境中非常难降解,DDT进入食物链,是导致一些食肉和食鱼的鸟接近灭绝的主要原因,对人类也有明显的致癌作用。因此从70年代起,DDT逐渐被世界各国明令禁止生产和使用。再以含磷洗衣粉为例,它不仅对皮肤有直接刺激作用,而且极易造成环境富营养化。1 克磷入水,可使水内生长蓝藻100克。这种蓝藻可产生致癌毒素,发出令人难以忍受的气味,水质混浊、缺氧,导致鱼类等水生物死亡现象。我国滇池、太湖等水域都相继受到这样的污染。于是才采取禁磷措施。在化学产品中,控制药品生产过程中产生的污染是最大的难点。有人统计复杂药物生产1公斤, 大约需要1000公斤的原料,试剂,溶剂等材料.因此推行药物绿色工艺,已成为新药研发和造福民众的关键。

 “绿色化学”最初发端于美国。世界上很多国家现已把“绿色化学”作为新世纪化学进展的主要方向之一,并已列入化学教育内容中。我国对推行绿色化学起步教晚。1995年,中国科学院化学部确定了“绿色化学与技术”的院士咨询课题,1996年,召开了“工业生产中绿色化学与技术”研讨会,并出版了《绿色化学与技术研讨会学术报告汇编》。1997年,国家自然科学基金委员会与中国石油化工集团公司联合立项资助了“九五”重大基础研究项目“环境友好石油化工催化化学与化学反应工程”。中国科技大学绿色科技与开发中心在该校举行了专题讨论会,并出版了《当前绿色科技中的一些重大问题》论文集。1998年,在合肥举办了第一届国际绿色化学高级研讨会。《化学进展》杂志出版了《绿色化学与技术》专辑。四川联合大学也成立了绿色化学与技术研究中心。2006年7月正式成立了中国化学学会绿色化学专业委员会。上述活动推动了我国绿色化学的发展。

最后,要强调指出绿色化学与污染控制化学不同。污染控制化学研究的对象是对已被污染的环境进行治理的化学技术与原理,使之恢复到被污染前的面目。绿色化学的理想是使污染消除在产生的源头,使整个合成过程和生产过程对环境友好,不再使用有毒、有害的物质,不再产生废物,不再处理废物,这是从根本上消除污染的对策。由于在始端就采用预防污染的科学手段,过程和终端均为零排放或零污染。这是我们努力的方向。

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【结论与建议】

 

本次沙龙环绕主题专家各抒己见,展开了热烈的讨论。主要结论与建议如下:

1、切实抓好对生物可降解塑料的推广工作。塑料垃圾是全球性灾害。我国“限塑令”虽实施整整10年了,但随着电商飞速发展,快递、外卖已成为人们生活的一部分,“白色污染”更趋严重。推行生物可降解塑料时不我待。上世纪二、三十年代发现乳酸有两个异构体,可以聚合。当初认为它容易分解,派不上用场。到了上世纪七八十年代已认可这是一个好的特性,它可以生物降解,环境友好。当时,由于考虑到乳酸聚合纯度有要求,还要用到淀粉(粮食),商家希望成本降到比塑料的价格还低,就有难度。如今,大量的生物质可以替代淀粉,工艺改革已有突破,相关专利已很多。2005年日本爱知县世博会上已经展示可降解的实用生物塑料;2015年,亚洲的生物塑料产量已达38万吨。只要产量上去了,成本可以降下来。希望我们政府部门地把生物塑料这项绿色化学工作切实抓起来。

2、加强绿色化学的科普宣传。绿色化学的理念亟需推广普及,走进千家万户。两位专家的报告应该整理后在杂志上发表。塑料垃圾是化学工业发展导致环境污染的典型例子。从长远来说,塑料制品的使用和停用终究取决于人们的理念。如何引导人们在追求方便的同时提升环保意识素养,进而改变消费习惯才是终极的解决方案。只有当全社会的环保意识都更新了,才能直接有效地解决“白色污染”问题。我们的专家在报告中引用了详实的资料,图片丰富多彩、形象生动,许多内容深入浅出,是极好的科普素材,适宜在更大、更广的范围进行宣讲,使绿色化学的环保理念深入人心,发挥潜移默化的作用。

3、生物催化技术应用与体制机制有关。生物催化是在化学反应的源头解决污染的问题。这比产生污染再治理更环保更有前途,也是绿色化学的方向。而实际情况是生物催化技术应用往往诞生于药物产业化的二次攻关。这方面有成功的例子,(譬如降血脂药辛伐他汀,系海正药业与中科院青岛能源所合作完成),但並不普遍,这与企业主动性、积极性缺乏有关。我国的医药企业整体清洁生产水平不高,管理层的认识仍处于应对检查,满足现状。其症结与体制机制有关。我们企业里还是有很多的能人的,但国有企业的领导都有任期,做得好的就提升了,人走了,前任的事情后任的人接不上来,新官不理旧账。企业家现在很多都搞年薪制,真正有长远打算把企业当做事业干的也有,但是不多。因为总想在自己的任期里尽可能地把业绩体现出来,他抓什么呢?首先是抓市场,市场销售见效快。上一个项目,追求急功近利,短、平、快,很现实,否则坐在位置上交不了账。这种体制肯定不行,没有长远打算。

4、我国的新药研发投入与国力不相称。我们国家的新药研发主力是在研究所和高校,高校和研究所的研发资金哪里来?国家的自然科学基金或者是专项基金,但少得可怜!高校或者研究所的临床前研究好不容易完成了,但转让过程一直有问题。好多新药,都是到了后期企业不肯干了,因为需要比较大的投入,它没钱投入了。所以研究所、高校很少顺利通过与企业单位合作完成新药上市。据美国福布斯的最新数据,中国最具创新能力的药企恒瑞医药,2017年的研发投入只有17.6亿人民币。全国几千家药企体量都不大,研发总投入是5百多亿,还不及瑞士罗氏药厂一家100多亿美元的研发投入。从”十一五”起,我国启动“重大新药创制”专项,国家安排专项投入10亿元左右,支持300多个化学药;“十二五”是22亿,支持600多个化学药;落实到每个化学药项目还是5年3百多万,对于新药研发需求来说也只是杯水车薪。投入少,必然产出少,去年全球一类新药上市120个,我国只有一个埃博拉病毒疫苗。这个问题不解决,我们新药的研发速度永远赶不上西方国家,差距太大了。

5、“药明康德”和“恒瑞医药”的启示。我国的新药研发与企业有脱节现象。候选化合物发现和原料药的工业生产是新药研发两个密切相关的环节。然而,目前研究所的药物化学科研人员往往在新药发现阶段忽视了后期工业化生产中可能产生的问题。活性化合物从实验室小试走向中试放大生产,常常会因毒性杂质残留、环境污染等问题难以继续开发。另外,我们的企业也没能像国外大药厂那样有很高层次的领军人物,面临生产中的出现的困难,知道在我们国家、我们的研究机构人员中有什么学科和人可以帮你解决问题。所以,要改变这种现象,双方都要努力。现在的“恒瑞医药”企业就有自己强大的研发队伍,一类新药从基础做起,进入临床一期、二期、三期,直到药品上市。“药明康德”则是另一种类型,它和一般的药厂不一样,以合成化学的合同研究为主。企业提出问题和课题来,可以委托“药明康德”来帮助解决。但目前都是外国药厂提出委托服务。而我们研究所的科研力量则比“药明康德”要强得多。“药明康德”和“恒瑞医药”的运作模式对研究所和企业均有借鉴意义。

6、国家对药企监管严重滯后。我们国家有污水十条,土壤十条,空气也有十条。《大气污染物综合排放标准》(GB16297-1996),还有《恶臭污染物排放标准》(GB14554-93)。地方标准方面,仅有上海市、浙江省出台了《生物制药行业污染物排放标准》(DB31/373-2010)、《化学合成类制药工业大气污染物排放标准》(DB33/2015-2016)。天津市发布了《工业企业挥发性有机物排放控制标准》(DB12/524-2014)。总体上看,国标並不能复盖化学工业特别是制药行业的特征污染物;对甲醇、苯、甲苯、二甲苯、氯化氢、药尘和恶臭的限量比较宽松,难以倒逼企业推行绿色工艺、有效控制污染物的排放。我国国民经济和社会发展十三五规划纲要提出:要“实行生产者责任延伸制度”,加强监管,有章可循,但任重而道远。

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